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干细胞移植的临床大突破
——关于纤毛的新认识

玻璃体视网膜 眼科基础研究  作者:国际眼科时讯  2018/1/22 16:48:00
国际眼科时讯版权所有,谢绝任何形式转载,侵犯版权者必予法律追究。
内容概要:近年来,干细胞产业发展日趋成熟。以干细胞治疗为核心的再生医学研究,在心血管、神经、血液等器官的重大疾病治疗方面发挥着极为重要的作用。

近年来,干细胞产业发展日趋成熟。以干细胞治疗为核心的再生医学研究,在心血管、神经、血液等器官的重大疾病治疗方面发挥着极为重要的作用。近期,美国国立卫生研究院(NIH)发现干细胞衍生的视网膜细胞需要初级纤毛来支持光感受器的存活,该研究使干细胞在眼科疾病领域的应用更接近临床。

Cell reports发表重要成果
 
来自NIH国家眼科研究所(NEI)的科学家在报告中提出:视网膜色素上皮细胞(RPE)上的细小管状突起称为原发性纤毛,其存在对于视网膜光感受器的存活必不可少。这项发现使干细胞衍生的RPE能够用于移植到患有黄斑区萎缩性变性的患者眼中,如干性老年性黄斑变性(AMD),而这是美国导致失明的主要病因。该研究发表于1月2日的Cell Reports 上。这项工作得到了NEI校内研究计划和NIH共同基金的再生医学计划的支持。
 
该研究的首席研究员,来自NEI的Kapil Bharti博士说:“现在我们对如何产生和替代RPE细胞有了更好的了解,这种细胞是在AMD中首先停止正常工作的细胞之一。”Bharti正在为一项AMD临床试验研究患者干细胞衍生的RPE的发展,该试验将于2018年正式启动。
 
iPSC的应用
 
在一个健康的眼睛里,RPE细胞滋养和支持光感受器,这些细胞把光转换成电信号,通过视神经传导通路传到大脑。RPE细胞正好处在视网膜中光感受器后面一层。在黄斑区萎缩变性过程中,RPE细胞死亡,导致光感受器退化,患者视力丧失。
 
Bharti和他的同事们希望通过用实验室制造的RPE代替患者的RPE,来阻止和逆转黄斑区萎缩性变性的进展。该方法涉及使用患者的血细胞来产生诱导性多能干细胞(iPSC)——iPSC能够诱导分化成成体内任何类型的细胞。iPSC经实验室培养,然后被诱导成为RPE细胞,用于RPE移植手术。
 
难题与机遇:纤毛的决定性作用
 
Bharti表示,在尝试创建功能性RPE植入物时遇到了一个常见的难题:编程成RPE细胞的iPSC衍生的-RPE(iPSC-RPE)细胞有发育停滞的趋势。“细胞经常不能成熟成为支持光感受器的功能性RPE。然而,当iPSC诱导成为成熟的iPSC-RPE细胞时,也具有与RPE原发性纤毛相类似的结构。”
注:超分辨率的共聚焦显微镜显示成熟的iPSC-RPE细胞:每个细胞中心具有纤毛结构,细胞间有紧密连接的标志。(Credit: Ruchi Sharma, Ph.D.,NEI.)
 
研究人员测试了三种已知调节iPSC-RPE细胞上原发性纤毛生长的药物。正如预测的那样,两种已知增强纤毛生长的药物显著改善了iPSC-RPE细胞的结构和功能成熟。观察成熟度的一个重要特征是RPE细胞能全部正确定向,正确地形成具有功能的单一细胞层。iPSC-RPE细胞基因表达谱也类似于成人RPE细胞。而且重要的是,这些细胞发挥了成熟RPE细胞应该发挥的重要作用:吞噬感光细胞外节的末端。该过程是使光感受器正常工作的修剪过程。相比之下,iPSC-RPE细胞暴露于第三种药物(纤毛生长的抑制剂),其结构和功能被严重破坏。
 
为了进一步证实他们的观察结果,研究人员进行了进一步的研究。他们通过基因敲减技术使纤毛蛋白IFT88的表达降低,随后进行基因表达分析。结果证实,iPSC-RPE细胞表现出严重的成熟和功能障碍。组织染色显示,降低IFT88表达会导致iPSC-RPE细胞密度和功能极性降低,即RPE组织内的细胞定向错误。
 
Bharti和他的研究组在iPSC衍生的肺细胞中发现了类似的结果,这是另一种具有原发性纤毛的上皮细胞。当iPSC衍生的肺细胞暴露于增强纤毛生长的药物时,免疫染色结果表明细胞结构已成熟。
 
该研究提示,原发性纤毛能调节经典WNT信号通路的抑制(WNT通路是涉及胚胎发育的细胞信号的传导途径)。研究人员表示,在RPE发育期间抑制WNT信号通路使细胞停止分裂并开始分化为成人RPE。
 
纤毛疾病相关视网膜病变新认识
 
研究人员从患有纤毛疾病的患者体内诱导iPSC衍生为RPE细胞,该疾病是由于光感受器退化,造成严重的视力丧失。患者的纤毛疾病与纤毛基因CEP290的突变有关。与健康供者相比,来自纤毛病患者的iPSC诱导衍生的iPSC-RPE细胞具有较小的纤毛。患者的iPSC-RPE细胞也具有类似于IFT88低表达细胞的低成熟率和功能缺陷。
 
在小鼠纤毛疾病模型中的进一步研究证实了一个重要的时间关系:纵观几个早期发育阶段,RPE缺陷先于光感受器变性,这使我们对纤毛疾病导致的视网膜退行性病变有了新的见解。
 
该研究发现已被纳入临床级iPSC诱导衍生为RPE的方案。Bharti表示,他们还将为研究AMD和其他退行性视网膜疾病制定疾病模型研究。
 
关于美国国立卫生研究院(NIH):美国国家医学研究机构NIH包括27个研究所和中心,是美国卫生和人类服务部的一个组成部分。NIH是进行和支持基础、临床和转化医学研究的主要联邦机构,同时正在研究常见病和罕见病的病因、诊断和治疗。
 
参考来源:
 
NIH discovery brings stem cell therapy for eye disease closer to the clinic
Primary Cilium-Mediated Retinal Pigment Epithelium Maturation Is Disrupted in Ciliopathy Patient Cells

 
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美国国立卫生研究院(NIH) 视网膜色素上皮(RPE)细胞 原发性纤毛 Kapil Bharti 诱导性多能干细胞(iPSC) 
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