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百年挑战:青光眼药物治疗史上,还有敢吃老鼠药的呢

青光眼  作者:国际眼科时讯  2019/2/1 11:34:00
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内容概要:百余年来,人们对安全有效的青光眼药物孜孜以求,在曲折中多次取得成功,既有偶然发现,也有定向研究,直至今日仍在不断上下求索。

百余年来,人们对安全有效的青光眼药物孜孜以求,在曲折中多次取得成功,既有偶然发现,也有定向研究,直至今日仍在不断上下求索。其间某些曲折之处当下看来让人匪夷所思,例如治疗青光眼给治成长期卧床的,还有吃老鼠药的……

 
偶然发现的第一类药
 
1876年,胆碱能激动剂依色林(毒扁豆碱)成为第一个治疗青光眼的药物,它取自西非毒扁豆,能缩小瞳孔,最初曾被用于虹膜切除术患者的缩瞳,随后人们发现它能降低眼压,防止急性房角关闭。
与之相比毛果芸香碱的登场迟了一点,因为直到1946年首个间接性胆碱能激动剂异氟磷才被发现,1957年碘磷灵继而问世。曾有一位医师描述,毒扁豆碱需要每日使用40~50次!医生,请问你是认真的么?
 
因此开发出的毛果芸香碱的凝胶和缓释剂型能显著降低次数过多的副作用,在那段时期成为一种非常成功的长效抗青药物。
“解放身心”的老鼠药
 
与此同时,人们从未停止追求更佳药物的脚步,走过的弯路也不少。譬如结晶生物碱,某位医师提出使用鼠药马钱子碱,大剂量皮下给药,以便从“心理和生理”双方面解除青光眼的压迫……
高渗药物,曾有很多选择
 
在二十世纪早期,青光眼的处方单上又增加了一种新药——高渗药物。从1904年的高渗盐水开始,后来又尝试了葡萄糖、尿素、甘露醇以及甘油。
青光眼治好了,但只能长期卧床
 
下一代登场的药物是肾上腺素能拮抗剂,在二十世纪40年代晚期上市。静脉注射地苯那明的患者常常出现眼压下降,降至25 mm Hg以下,持续24小时左右。但不幸的是,地苯那明只有静脉给药时才有此效果,还具有显著副反应,例如严重的直立性低血压,需要长期卧床,还偶有死亡病例报告。
让80%患者放弃治疗的药物
 
1954年,碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺登上历史舞台,长盛不衰,红至今日。当然,乙酰唑胺也有副反应。1955年,肾上腺素能激动剂上市,肾上腺素滴眼液能降低眼压,但也导致了一些局部和全身的副作用,某项研究中80%的患者选择放弃治疗。
 
经典药物的十年孕育
 
1967年,β肾上腺素能拮抗剂被发现,但问题是减少泪液分泌,还有角膜感觉缺失和快速耐受。而如今我们常用的、有效性和耐受性均表现较好的噻吗洛尔是在其后10年才进入市场:1978年FDA批准了噻吗洛尔的应用。
 
80后、90后:新药高峰期的到来
 
α肾上腺素能激动剂是下一代抗青新药,出生于1987年。
 
阿可乐定是可乐定的衍生物,最初用于激光虹膜切除术中控制出血,虽然在控制出血这方面它“作用是然并卵,但用了它,就能预防眼压突然迅速升高”。所以1993年其(Iopidine,爱尔康)被FDA批准用于慢性青光眼患者激光术后眼压升高。溴莫尼定(Alphagan,艾尔建)于1996年上市。
 
在二十世纪90年代,还有大量的研究探索能否制成碳酸酐酶抑制剂滴眼液,来减少口服给药的副反应。多佐胺((Trusopt,默克)上市于1995年,目前仍被广泛应用。
 
与此同时,肾上腺素能激动剂地匹福林(Propine,艾尔建),一种能穿透角膜、转化为肾上腺素的前体药物也问世了。虽然大家希望它能减少全身性副反应,例如心动过速和高血压,但结果就像其他肾上腺素能药物一样,目前美国市场上已经见不到了。
 
另一类更为成功的抗青药物也是二十世纪90年代中期进入人们视野的,即前列素衍生物,其在炎症反应相关研究中被发现,1982年在动物模型上其降眼压的有效性获得证实。然而,耗费了14年,拉坦前列素(Xalatan,辉瑞)才获得FDA批准,成为首个上市的前列素类药物。由于有效性、安全性俱佳,每日只用1次等特点,拉坦前列素上市后获得热烈追捧。
 
在那之后,就是无防腐剂剂型和联合用药的获批,最近期的一个新品是2017年批准的Vyzulta(博士伦)。
 
近年抗青药物又多了一个新家族——Rho激酶抑制剂,其标志是2017年netarsudil的获批。
结语
 
青光眼药物治疗的发展史上不时有某个熠熠发光的明星药物横空出世,而随之因为显著的副反应又被更有效的“新人”挤下舞台,至今这个舞台仍有位置空悬,以待强者。美国爱荷华大学Carver医学院的Wallace L.M. Alward教授预测道,“我们已历经了很长一段发展,而多种新药也即将问世。”
资料来源:
 
http://www.ophthalmologytimes.com/glaucoma/tracing-history-glaucoma-drugs
 

 
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