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编者按：细菌性角膜炎是致角膜盲的主要原因，不同种属细菌的致病性、药物敏感性存在很大差异，早期、准确的诊断是合理治疗、挽救视力的关键。来自华中科技大学同济医学院协和医院的眼科主任张明昌教授为我们带来了关于细菌性角膜炎的全面讲解，内容涉及眼表感染的特征讲解、不同病灶的形态学分析、详细的诊疗策略以及未来的治疗趋势，图文并茂，讲解透彻。
21世纪眼表感染病的特征
21世纪眼表感染病的特征为新兴感染、再兴感染、条件致病菌感染、混合感染、生物膜感染、耐药菌感染。张教授对常见且较为复杂的几类感染进行了全面系统的介绍。
所谓条件致病菌感染，即正常人接触条件致病菌不一定感染，但是当机体的免疫功能下降，防御功能不健全时，条件致病菌可趁机生长繁殖，造成感染。眼部条件致病菌感染通常在以下情况发生：
1）长期使用抗菌药，扰乱人体微生物平衡，导致耐药菌的大量繁殖，引起菌群交替症，诱发耐药菌性角结膜炎；
2）对于一些免疫功能低下的患者，或是早产儿、高龄、癌症患者、眼表损伤、患有糖尿病、长期使用糖皮质激素点眼等情况时，也会产生条件致病菌性眼表感染；
3）此外手术、外伤等情况下，病原菌进入眼内，同样会产生条件致病菌性眼内炎。
条件致病菌眼表感染的危险因素包括干眼症、MGD、PRK或LASIK术后、长期佩戴隐型眼镜、OK镜等。
生物膜感染是由于细菌胞膜外多糖复合物（主要为藻酸盐）或/和纤毛共同作用粘附在生物材料（人工晶体、角膜接触镜、缝线等）或人体组织表面而形成的，能抵抗机体自身抗感染能力和抗菌药物的攻击。其主要致病菌为铜绿假单孢菌、克雷白菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、肺炎链球菌、葡萄球菌等等。
此外，张教授还指出，抗菌药物耐药现象日趋严重，耐药菌感染将可能成为末来我们面临的疾病威胁。在目前抗菌药的使用中，人类使用和农业、畜牧业、水产养殖业使用各为50％。据统计，我国医院抗菌药的使用率远远超出国外水平，三级（省市级）医院使用率高达70％，二级（区县级）80％，一级（街道、乡镇级）医院90％，其中绝大多数属于滥用。并且该类感染多发生于住院、高龄、糖尿病患者、角膜移植术后及免疫功能不全者（肿瘤、血液病等），下图即为一例耐药菌性角膜感染：
见微知著——从溃疡形态看细菌种类
张教授指出，目前我国主要致病菌为表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌。《中华眼科杂志》曾刊登了一项来自河南省眼科研究所的研究，研究者6年中共分离细菌39个种属2044株，依次为表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌及蜡样芽孢菌。细菌性角膜炎的危险因素包括慢性泪囊炎、外伤、异物、角膜接触镜、倒睫、角膜暴露、污染的眼药制剂等、营养不良、长期应用免疫抑制剂、糖尿病、严重烧伤、昏迷、高龄等。
细菌性角膜炎容易产生溃疡，而不同菌种所致溃疡存在体征上的差异。其中革兰氏阳性球菌所致溃疡多为圆形局灶性脓肿，边界灰白色浸润；革兰氏阴性杆菌所致溃疡为环形脓疡（如下图所示）。张教授进一步解释道，革兰阳性球菌（如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌）的典型体征之所以为限局性浸润，是由于肺炎链球菌的荚膜及金葡菌体表的纤维蛋白膜具有抗吞噬作用，吸引多形核白细胞（PMNs）聚集在感染灶周围，形成限局性脓疡；而革兰阴性杆菌典型体征为环形脓疡，是因为革兰阴性杆菌的内毒素（细胞壁脂多糖）吸引PMNs 向感染灶聚集，弹性蛋白酶抑制其聚集，因此在感染灶附近形成PMNs环形脓疡，很快角膜基质液化样坏死、融解。
张教授强调，不同革兰氏阳性球菌性角膜炎之间也存在不同的体征，比如肺炎链球菌性角膜炎为匍行性溃疡，早期前房积脓，快速穿孔；金葡菌性角膜炎形成圆形或椭圆形的局限性溃疡，多位于旁中央，溃疡周围基质水肿，轻中度前房反应；而表皮葡萄球菌性角膜炎通常起病缓慢，多发生在糖尿病、局部长期使用糖皮质激素或有复发性上皮糜烂的患者，病灶一般比较局限，溃疡表浅，前房反应轻。如下图所示：
绿脓杆菌性角膜炎起病急，发展快，2～3天就可发展为角膜穿孔。这是由于绿脓杆菌的碱性蛋白酶、磷酸脂酶C、三种外毒素引起角膜组织液化样坏死、融解。下图为绿脓杆菌性角膜炎的典型病例，可见结膜高度混合充血，角膜中央环状溃疡，前房积脓多，淡绿色脓性分泌物。此外，张教授还介绍了莫拉杆菌性角膜炎典型病例，该病慢性、无痛性，中央偏下方呈卵圆形灰白色浸润，多发生于抵抗力低下的老年人、嗜酒者或角膜移植术后，常合并眦部睑缘睑炎、眦部睑缘结膜炎发生，如下图所示：
张教授表示，还需警惕围手术期感染（LASIK术后），50%的角膜炎是由分支杆菌引起。
细菌性角膜炎的诊断和治疗
细菌性角膜炎的诊断应根据以下四点：
1）根据病史，注意是否有外伤、泪道阻塞或泪囊炎、戴角膜接触镜史；
2）临床症状：注意病情发展速度和症状严重程度；
3）实验室诊断，如角膜病灶刮片检查、细菌培养加药敏试验；
4）临床共聚焦显微镜检查，可以用于排除真菌或阿米巴的感染。
其治疗原则为：
1）去除风险因素，如治疗慢性泪囊炎、处理内翻倒睫、剔除角膜异物等；
2）对于拟诊为细菌性角膜炎患者，开始时即按经验治疗，首选广谱抗生素滴眼液进行治疗，对已有细菌培养结果的，按药敏结果执行；
3）如药物不能控制感染，病情加重者应果断手术治疗，包括清创加结膜瓣遮盖术、板层角膜移植和穿透角膜移植术；
4）辅助治疗：适当应用非甾体抗炎药、胶原酶抑制剂、睫状肌松弛剂等。
张教授分享了在抗生素滴眼液使用方面的经验：
1）对拟诊患者，选择广谱抗菌滴眼液进行经验性治疗。一般首选氟喹诺酮类滴眼液(如左氧氟沙星、加替沙星或莫西沙星等)或氨基糖苷类滴眼液；
2）对疑诊为葡萄球菌感染或者临床不能判断的,也可选用氟喹诺酮类滴眼液，对疗效差的，可以加用5%头孢他啶眼药水交替滴眼；
3）对已有细菌培养结果的，按药敏结果执行，但是实验室的结果不是绝对的，仍然需要观察临床效果以便及时调整用药；
4）对于正在使用糖皮质激素滴眼液的患者，如果怀疑有细菌性角膜炎时，应当减少或停用糖皮质激素治疗，直到感染控制；当抗生素治疗明显有效，感染控制后的修复结瘢期，可加用低浓度的糖皮质激素滴眼液，用后至少1～2天内需裂隙灯检查患者。
那具体又应该如何使用激素呢？张教授指出，激素的作用机制为抑制炎性细胞浸润，抑制水解酶的释放，减少瘢痕的形成，减少新生血管和视力损失。我们使用激素的原则为以最小量的糖皮质激素获得控制炎症反应的效果。对激素的使用时机，张教授做出了解释，他认为急性活动性感染的患者禁用，只有在慢性或迁延性的患者合并角膜浸润病灶时（特别是累及视轴者），在足量抗菌药局部应用下，病情持续好转2～3天后，应用小量激素待角膜浸润得到明显控制，应逐渐减量，切忌突然停药或长期使用，避免眼压升高、感染诱发、修复减缓、激素依赖、白内障等并发症的产生。
张教授还分享了个性化治疗方面的经验：
1）对于严重角膜炎（深层基质受累或累及面积＞2mm，周围广泛浸润的患者），及时应用广谱抗生素，先用冲击剂量（第1-3小时内加大用药量，每5～15分钟滴药1次，以后每30分钟～1小时滴药1次）好转后，应该适当地减少用药频率；
2）对淋球菌性角膜炎使用抗生素（青霉素）全身治疗。一般来说，如果初始治疗后48小时没有好转或仅仅稳定，需要根据细菌培养或药敏试验调整初始治疗方案。
张教授对抗生素的选择总结如下：
张教授还提到了单一用药和联合全身用药的指征。单一用药指针“三个2”原则：病灶<2mm、前房细胞<2+、病灶距离>视轴2mm。联合全身用药指征：病灶扩散到巩膜、病灶接近穿孔、淋球菌性角膜炎。治疗有效表现为：疼痛减轻、分泌物减少、眼睑水肿或结膜充血减轻、角膜基质层浸润减少、基质水肿与角膜内皮炎性混浊减少、基质浸润的边界开始清晰、前房细胞、纤维渗出或积脓减少、上皮再生开始、进行角膜变薄停止。
当然，眼用抗生素还存在局部毒性，可能是由于药物本身对角结膜的毒性。此外防腐剂对角结膜也存在毒性，表现为局限性的或弥漫性的点状上皮剥脱，假树枝样的角膜病变，易误诊为单疱病毒性角膜炎，还有一些角膜上皮细胞发生缺损、溃疡或者穿孔，有角膜新生血管的形成和干细胞的损害。因此局部用药时也应该综合考虑到药物的治疗作用、使用时间、浓度、对角结膜的影响、对泪膜的影响以及患者的病理状态、经济因素等等。
如果药物治疗无效，最终将选择手术治疗，包括清创术、浅层或板层角膜切除术、羊膜覆盖、结膜瓣遮盖、角膜移植等。其中角膜移植的适应证为药物治疗无效、病变累及到内皮层或眼内、角膜穿孔、瘢痕形成，严重影响视力（视力<0.3 单眼<0.1）。如果材料紧缺，也可选择异种脱细胞角膜或人工生物角膜。
儿童局部抗生素的使用
对于儿童眼科局部抗生素的使用，张教授介绍，儿童最常见致病菌为革兰氏阳性球菌，然而SDA至今没有儿童眼科局部用药的标准。通常，新生儿的用量是成人的1/2，3岁儿是成人的 2/3，6岁儿是成人的 9/10。每次最好点一滴，滴药后要压迫泪囊，因为80%的药物通过泪囊吸收到全身。并且需要注意用药的间隔、要取得家长配合。张教授特别指出，儿童需全身应用抗生素时，喹诺酮类和氨基糖甙类都不能用，前者有软骨的变化，后者有致聋作用。对于局部眼液/膏而言，目前文献报道局部应用在血清中血药浓度都很低，因而实际中氨基糖甙类和喹诺酮类均有使用。
未来细菌性角膜炎治疗趋势
张教授指出，未来细菌性角膜炎的治疗趋势体现在以下几点：抗生素层出不穷、抗菌谱越来越广、围手术更加谨慎、防耐药注重规范、用激素权衡利弊、儿童药尚需开发、药毒性引起重视。张教授对此做出了部分解释。抗生素层出不穷，体现在市售眼液/膏超过百余种，主要由喹诺酮类、氨基糖甙类、氯霉素、环氨基、杆菌肽、多粘菌素B、四环素、大环内酯类。抗菌谱越来越广，表现为三代喹诺酮（氧氟沙星等）覆盖革兰氏阴性杆菌、耐药性葡萄球菌等革兰氏阳性球菌，四代喹诺酮（莫西沙星、加替沙星）对革兰氏阳性需氧菌的活性增强4倍，同时增加对革兰氏阳性厌氧菌的活性等等。合理利用现有的抗生素、开发新的抗生素都是应对细菌性角膜炎治疗挑战的良策。
专家简介
张明昌教授
武汉协和医院眼科主任，二级教授，博士生导师
中华眼科学会委员，湖北省眼科学会主任委员，武汉巿眼科学会主任委员，中国医师协会眼科分会委员，亚洲干眼协会委员，海医会眼科专业委员会常委，中国医学教育学会眼科专业委员会常委，中国研究型医院眼科专业委员会常委，中国老年保健医学研究会眼科分会常委委，全国泪液及眼表疾病学组副组长，全国角膜病学组委员。Cornea中文版副主编，中华眼科杂志等十余种杂志编委。
国家重点研发计划首席科学家。承担国家科技重点专项、国家自然基金、湖北省自然基金重大项目等十余项课题，发表学术论文150余篇。于世界顶级医学杂志《柳叶刀》发文1篇。在世界上首先开展组织工程板层角膜移植及组织工程角膜内皮移植，为促进我国组织工程角膜在世界上首先上市起到了历史性作用，被央视新闻报道，论文发表在移植界世界排名第一杂志上。获得中国优秀眼科医师奖、眼科创新奖及2018年中国最美眼科医生。
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