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表型各异的CRB1相关性视网膜变性

玻璃体视网膜  作者:国际眼科时讯  2019/8/5 16:11:00
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内容概要:CRB1基因的突变与多种临床表型各异的视网膜变性相关

CRB1基因的突变与多种临床表型各异的视网膜变性相关,包括视网膜色素变性(RP),Leber先天性黑矇(LCA),锥杆营养不良,黄斑营养不良,中心凹的视网膜劈裂。RP是一种基因型和表型各异的疾病,CRB1占非综合征性RP的3%-9%。LCA是最严重的一种视网膜变性,出生时就有严重的视功能障碍,CRB1占LCA患者的7%-17%。CRB1相关的视网膜变性不像其他的遗传性视网膜变性,在OCT上常常表现为视网膜增厚。而且还会表现一些特征性的改变,如Coats样的渗出、小眼球、黄斑萎缩、圆锥角膜、高度远视、视盘玻璃膜疣。而目前尚无大样本的对该类疾病临床特征,自然病程等的研究,因此研究者进行了相关的研究,长期随访及详细描述了CRB1相关视网膜变性的详细的临床特征。

研究共纳入55个CRB1基因突变的患者,对其进行了详细的眼科检查及病史记录,包括疾病初发年龄、最初症状、诊断年龄、最佳矫正视力(BCVA)、屈光度、眼前节检查、眼底检查、眼底照相、视网膜电流图、视野、OCT、并对结果进行了统计学分析。
 
50个患者诊断为RP,另外5个被诊断为LCA,患者平均的随访时间为15.4年(范围:0-55.5年)。对RP患者来说,出现症状的中位年龄为4岁。根据WHO对BCVA的定义分类,将RP患者进行各年龄段视力分组(图1A),也根据中心视野的直径进行了分组(图1B),根据BCVA和中心视野,对年龄进行生存曲线分析,到达低视力(<0.3),严重视力损害(<0.1),盲(<0.05)的年龄分别为18,32,44岁(图1C)。
 
图1. A.各年龄段视力分组 B.各年龄段视野分组
C.低视力、严重视力损害,盲的生存曲线分析
 
98%(40/41)的患者是远视,7个(14%)患者有青光眼,52%(26/50)的患者有白内障,10个患者有双眼的视盘玻璃膜疣,5个患者有Coats样的渗出。详细的临床信息见表1,典型的眼底改变见图2,同一家庭内的和不同家庭内患者眼底均可表现各异(图2)。
 
表1. 55名患者的临床信息
 
图2. 患者各异的眼底表型
 
视网膜电流图最初被发现表现为熄灭型时患者的中位年龄为13.2岁(平均:20.7岁;范围:3.9-47.3岁)。9个患者进行了自发荧光(FAF)的检查,其中4个患者几乎没有FAF可被发现,2个患者表现为在视盘周围和中心凹处的剩余FAF。有趣的是3个患者表现为后极部明显的FAF,并伴有颗粒状或片状的低荧光。还有一个患者表现为黄斑鼻侧新月形的低荧光(图3)。22个患者进行了OCT的检查,7个(32%)患者有轻微的视网膜前膜,11个(50%)患者有黄斑的囊样腔隙(图3F-H),在11个患者中观察到小的高反射物质存在(图3A-D),7个患者有更大的高反射视网膜层间结构物质(图3B和3E)
 
图3. 患者各异的OCT和AF表现
 
5个LCA患者,诊断的中位年龄为2岁(范围:1-3岁)。其中2个患者为法定盲,其余3个为严重视力损害。
 
对基因型-表型分析发现,p.(Cys948Tyr)突变存在于3个(60%)LCA和4个(8%)的RP患者中,且其中3个RP患者表型相对较重。而p.(Cys948Tyr)突变存在于4个(80%)LCA和1个(2%)患者中,说明这个突变可能是一个较严重的突变。
 
综上所述,CRB1相关视网膜变性是一类严重的视网膜变性,临床表型各异,对其临床特征及自然病程的了解有助于下一步的治疗研究。
 
参考文献:
 
Talib M, van Schooneveld MJ, van Genderen MM, et al. Genotypic and Phenotypic Characteristics of CRB1-Associated Retinal Dystrophies: A Long-Term Follow-up Study. Ophthalmology. 2017;124:884-895
 
点评
 
北京协和医院
邹 绚
 
CRB1基因在视网膜光感受器细胞的分化和发育中起重要作用,其突变可导致常染色体隐性遗传的视网膜变性,如LCA等。我们的筛查数据显示CRB1在LCA患者中是最常见的致病基因,占比高达22.68%。而且通过临床表现的总结,发现CRB1基因的临床表现非常具有特异性,通常眼底色素沉积较多,眼底表现的很污秽,经常有钱币样的色素沉着,而且黄斑萎缩比较明显。OCT更有特异性,虽然视网膜层次有所破坏,但整体视网膜厚度往往明显增加。因其特殊的眼底表现,经常仅仅通过眼底的检查,就可以判断为CRB1突变导致。CRB1突变的患者发病年龄往往较早,视功能损伤严重,目前还没有特别成熟的治疗方法,因此遗传咨询和避免患儿的出生非常重要。也因CRB1在遗传性视网膜疾病中占比较高,也是目前基因治疗研究的重要靶点之一,我们可以期待在不久的将来对此病可有安全而有效的治疗方法。
 

 
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