研究背景

 

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一.视神经炎概述

 

视神经炎（Optic neuritis，ON）泛指累及视神经的各种炎性病变，是神经眼科最常见的疾病之一，是青中年人最易罹患的神经眼科疾病。

 

根据视神经炎诊断和治疗专家共识1（中华眼科杂志, 2014,(6):459-463），视神经炎分为特发性视神经炎、感染性和感染相关性视神经炎、感染性和感染相关性视神经炎，以及其他无法归类的视神经炎四大类。其中，特发性视神经炎又包括IDON/ MS-ON、NMO-ON、其他中枢神经系统脱髓鞘疾病相关性视神经炎。

 

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二. 视神经脊髓炎相关性视神经炎与AQP4-IgG

 

1. 视神经脊髓炎相关性视神经炎

 

视神经脊髓炎相关性视神经炎(NMO-ON)属于一种中枢神经系统脱髓鞘疾病，亚洲人多见。视神经脊髓炎中约50%首发症状为视神经炎，发病机制与 AQP4-IgG相关，视力预后差，治疗主要包括静脉滴注甲基强的松龙（IVMP）、血浆置换（PE）、免疫抑制剂等。

 

2006年，Wingerchuk 等提出NMO的诊断标准，将NMO-IgG作为NMO诊断的三大支持条件之一。2015年，国际NMO诊断小组更新了视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）诊断标准，分为AQP4抗体阳性和阴性两个层面，拓展了大家对于NMO的认识。同时还列举了急性视神经炎、急性脊髓炎、极后区综合征、急性脑干综合征、急性间脑综合征、大脑综合征共6项核心临床症状。血清AQP4-Ab的敏感性为48～83%，特异性≈100%。

 

2. AQP4-IgG

 

研究发现,NMOSD患者中AQP4-IgG（+）占70%-80%；在AQP4-IgG（-）NMOSD患者人群中约25%-30%患者可检测出MOG-IgG（+）。髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein, MOG）是一种由218个氨基酸组成的跨膜蛋白，是中枢神经系统（CNS）髓鞘重要组成部分，参与髓鞘的完整性与损伤修复，成为ON的研究热点。2

 

研究内容

 

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一、不同年龄组MOG-ON临床特征及预后队列研究

 

1.研究背景

 

ONTT研究主要纳入18~46岁青年视神经炎患者，MOG-Ab阳性率较低（1.7%），均未检测到AQP4-Ab。国内外对MOG-ON的大规模临床研究还较少。到目前为止，对中国人MOG-ON的临床特征和预后及其与发病年龄的关系尚不清楚。本部分采用双向队列研究，研究不同年龄组MOG-ON患者的临床特征和预后情况。

 

2.研究方法

 

收集2016年1月-2018年5月确诊为MOG-ON住院患者的临床和随访资料。根据发病年龄，分为儿童组（<18岁）、青年组（18-46岁）和中年组（>46岁）三个亚组。

 

纳入标准：（1）患者出现急性视力或视野缺损，伴或不伴有眼痛；（2）血清MOG抗体阳性；（3）至少有下列一种眼科检查的异常：视野缺损、VEP异常、RAPD阳性；（4）随访时间≥6个月。

 

排除标准：（1）存在高度近视、青光眼、眼前段、视网膜或黄斑疾病；（2）任何其他类型的视神经病变，如血管性、遗传性、毒性、代谢性、浸润性或压迫性视神经病变；（3）存在除脱髓鞘疾病以外的颅脑病变，涉及视交叉及其后视路至视皮层；（4）患者临床随访数据不完整。

 

3.研究结果

 

MOG-ON（110例）基本特征如下：<18岁者58例（52.7%）、18-46岁者34例（30.9%） 、>46岁者18例（16.4%）。其中，女性63例（57.3%），有眼痛者83例（75.5%）、单眼起病者66例（60.0%）、合并视盘水肿者73眼（47.4%）、自身抗体异常者21例（19.1%）、末次BCVA≥0.5者160眼（85.1%）。平均随访时间为36.59±39.02（6~217）月。另外，本研究中仅1例患者为老年人（发病年龄>65岁），未进行单独分组，合并入中年组进行统计分析。

 

儿童组和青年组中，女性患者比例相当（分别为50%和61.8%），而中年组稍高（72.2%，P=0.204）。脑脊液（CSF）检测中，12/86（14.0%）CSF白细胞计数高于10/μl，21/86（24.4%）CSF蛋白水平高于400 mg/l，10/86（11.6%）脑脊液IgG水平高于3.4 mg/dl。

 

首次发病恢复视力，儿童组最好（97.6%≥0.5）。末次随访恢复视力，儿童组最好（93.9%≥0.5）。儿童组的年复发率最低。6名儿童患者并发ADEM，最终诊断为ADEM-ON。青年患者进展为AQP4抗体阴性的NMOSD比例最高。

 

首次发病6个月以后复查视盘OCT，收集105只眼OCT数据，计算pRNFL（视盘周围视网膜神经纤维层）平均厚度为（68.65±12.99）μm，出现不同程度萎缩变薄现象。三组之间比较没有明显差异。

 

首次发病6个月以后复查黄斑区OCT，收集105只眼OCT数据，计算mGCIPL（黄斑区节细胞+内层状层）平均厚度为（59.22±7.83）μm，出现不同程度萎缩变薄现象。三组之间比较没有明显差异。

 

视神经MRI扫描显示：52.0%神经周围强化，87.7%长节段病变，95.5%眶内段受累，68.7%管内段受累，36.9%颅内段受累，11.3%视交叉受累，1.9%视束受累。儿童组视神经颅内段受累的比例高于青年和中年组。

 

（A-D）（女性，5岁）双眼发病MOG-ON患者，MRI图像显示双眼视神经和神经周围强化，视神经长节段受累（白箭头）。（E-H）（女性，14岁）右眼发病MOG-ON患者，MRI图像显示右侧视神经全长病变，延续至视交叉（白箭头）。

 

MOG-ON伴发ADEM患者（女性，6岁）（A-D）。A、B，双眼视神经眶内段、管内段、颅内段、双侧颞叶、脑桥、小脑可见长T2伴明显强化，同时可见视神经周围强化；C，视交叉可见强化信号；D，左侧视束可见强化信号。E，双眼视神经眶内段、左侧颞叶可见强化，同时可见右眼视神经周围强化；F，视交叉、右侧颞叶可见强化信号；G，左眼视神经眶内段、管内段、颅内段、视交叉、视束可见强化信号；H，右眼视神经眶内段、管内段、颅内段、视交叉可见强化，同时可见眶内段视神经周围强化。（I-L）。I和J示颅脑冠状位T2 FLAIR成像，双侧额叶、顶叶、小脑可见大片状长T2信号。K和L示颅脑冠状位T2 FLAIR成像（患者经激素治疗1.5个月后复查，较前明显改善），双侧额叶可见片状长T2信号。

 

4.研究结论

 

① MOG-ON患者临床特征多样，儿童患者多见，部分患者伴有脑部脱髓鞘病变。

 

② 与青年和中年患者相比，儿童MOG-ON患者具有不同的临床特征，包括视力恢复好、年复发率低、视神经颅内段受累多见。

 

③ 与青年和中年患者相比，儿童MOG-ON患者具有不同的临床特征，包括视力恢复好、年复发率低、视神经颅内段受累多见。

 

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二、儿童MOG-ON和AQP4-ON临床及预后队列研究

 

1.研究背景

 

儿童视神经炎（PON）发病急、病情重，可以孤立存在，也可以是视神经脊髓炎（NMO）、多发性硬化（MS）及急性播散性脑脊髓膜炎（ADEM）等中枢神经系统脱髓鞘疾病的首发表现。国外文献儿童视神经炎发病率约0.09-0.2/10万人。由于我国人口基数巨大，关于国内PON的研究应该引起大家的重视。在临床工作中，儿童MOG-ON患者不少见，需要眼科医师的关注。本部分采用双向队列研究，研究儿童MOG-ON和AQP4-ON临床特征及预后情况。

 

2.研究方法

 

收集和随访2016年1月-2017年8月儿童ON住院患者的临床和随访资料，共48例患者（73 只眼），23例单眼、25例双眼。

 

纳入标准：

 

（1）视神经炎治疗试验（ONTT3）；

 

（2）首次发病；

 

（3）年龄<18岁；

 

（4）随访时间≥6月。不排除:MS, NMOSD, ADEM。

 

排除标准：

 

（1）诊断不明确；

 

（2）既往发生过视神经炎；

 

（3）未获得入组的知情同意；

 

（4）MOG、AQP4抗体未知；

 

（5）临床资料不完整。

 

临床特征:年龄、性别、症状/体征、最初/恢复视力、AQP4-Ab、MOG-Ab、CSF、SD-OCT、眼眶MRI。

 

BCVA: ≥ 0.5、0.1~0.5 、 ≤0.1

 

统计学方法：Fisher‘s exact test、独立样本 t test

 

3.研究结果

 

儿童视神经炎（48例）基本特征如下：MOG-ON 25例（52.1%）、AQP4-ON 7例（14.6%）、Seronegative-ON 16例（33.3%）。其中，女性27例（56.3%）、双眼起病者25例（52.1%）、合并视盘水肿者28例（58.3%）、末次BCVA≥0.5者62眼（84.9%）。平均随访时间为16.10±6.13（6~30）月。

 

MOG-ON比AQP4-ON发病年龄早，与双抗体阴性ON没有明显差异；MOG-ON女性比例明显低于AQP4-ON，与双抗体阴性ON女性比例相当；双眼受累、合并眼痛、视盘水肿、自身抗体异常均未见明显差异；腰椎穿刺 CSF白细胞、蛋白、IgG水平未见明显差异。

 

三组儿童ON发病时视力均较差，三组之间没有明显差异；首次发病恢复视力：MOG-ON优于AQP4-ON组，尤其MOG-ON组 97.4%患者BCVA≥0.5，与双抗体阴性ON组无明显差异；末次随访恢复视力：MOG-ON优于AQP4-ON组，尤其MOG-ON组 97.6%患者BCVA≥0.5，与双抗体阴性ON组无明显差异；三组PON年复发率没有明显差异；AQP4-ON组有1例患者进展为NMO，有待于进一步随访观察。

 

MOG-ON组 pRNFL (视盘周围视网膜神经纤维层）平均厚度、上方及下方厚度比AQP4-ON组丢失少；与双抗体阴性ON组无明显差异。

 

MOG-ON组 mGCIPL (黄斑区节细胞+内丛状层）平均厚度、上方及颞侧厚度比AQP4-ON组丢失少；与双抗体阴性ON组无明显差异。

 

MOG-ON组视神经颅内段受累比例高于双抗体阴性组，可见MOG-ON的视神经病变多为长节段受累，也可以累及视交叉；三组眼眶MRI特点不具有明确鉴别诊断价值，但眼眶MRI异常对于视神经炎的诊断具有重要作用。

 

4.研究结论

 

① MOG-ON在中国儿童视神经炎中最常见。

 

② 与AQP4-ON相比，儿童MOG-ON发病年龄早、男女比例相当、视力恢复较好、pRNFL和mGCIPL薄变轻。

 

③ MOG-Ab可能是判断PON的视力预后一种潜在的生物标志物。

 

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三、成人MOG-ON和AQP4-ON临床及预后队列研究

 

1.研究背景4

 

文献显示在法国地区的成人视神经炎患者中AQP4抗体阳性患者占比最小，但是在亚洲成人中的MOG抗体阳性患者比例却尚不清楚。查阅文献，MOG阳性患者患病率较低且有种族差异，成人MOG-ON的相关患病率及临床特征目前仍尚未明确。本部分采用双向队列研究，研究成人MOG-ON和AQP4-ON的临床特征及预后比较。

 

2.研究方法

 

收集2016年1月-2017年12月不同类型成人视神经炎住院患者的临床资料。共入组158位成人视神经炎患者。

 

纳入标准：

 

（1）以ON为首发症状，表现为急性或亚急性的视力下降；

 

（2）发病年龄≥18岁；

 

（3）至少有以下视觉异常的客观证据之一：RAPD阳性、VEP异常或视野缺损；

 

（4）随访时间≥12个月。

 

排除标准：

 

（1）任何其他类型的视神经病变，包括压迫性、血管性、毒性、代谢性、浸润性或遗传性视神经病变；

 

（2）存在除脱髓鞘疾病以外的颅脑病变，涉及视交叉及其以后视路至视皮层；

 

（3）存在高度近视、青光眼、眼前段或视网膜或黄斑疾病；

 

（4）血清MOG和AQP4抗体状态未知。

 

3.研究结果

 

158位成人视神经炎患者中，AQP4-ON 67例（42.4%）、Seronegative-ON 60例（38.0%）、MOG-ON 31例（19.6%）。

 

与AQP4-ON相比, MOG-ON 更容易出现视乳头水肿、合并其他自身抗体异常比例较低。

 

随访期间 MOG-ON患者视力预后最好。同时还发现MOG-ON中约有三分之一的病人会出现激素依赖，即随着口服激素的减量或停药出现ON的复发，这一比例在MOG-ON中最高。

 

进一步选取2016年1月至2017年4月住院确诊为CRION的患者，包括22 MOG-CRION 和11 seronegative-CRION；整体CRION患者发病年龄平均为31岁，81.8%的CRION为成人发病，最终有72.5%都会获得较好的视力恢复。CRION更容易在口服激素减量至15mg或停止激素后10天左右复发。

 

MOG-CRION首次发病年龄更年轻，平均为28岁。眼眶MRI发现CRION患者更易累及眶内段和管内段，颅内段视交叉和视束都很少累及。

 

MOG-CRION 具有其独特性，多累及双眼，复发次数更多。

 

4.研究结论

 

① MOG-ON：成人患者中占比最小，末次随访视力恢复最好，更易累及管内段视神经；更易表现为激素依赖性（11/31，35.5%）。

 

② CRION 主要好发于成人，多单眼发病， 2/3为MOG-IgG阳性。

 

③ CRION 更易在口服激素减量至15 mg或停止激素后10天左右出现ON复发。

 

④ MOG-CRION 具有其独特性，青中年人为主，多累及双眼，复发次数更多。

 

⑤ MOG-ON 可能是一种独立的，具有不同临床特点的视神经炎种类。

 

参考文献：

 

1. 中华眼科杂志, 2014,(6):459-463

 

2. Kitley J. JAMA Neurol. 2014,71(3):276-283

 

3. Optic Neuritis Study G. Archives of neurology. 2008;65:727-32.

 

4. Kim S. Mult Scler, 2017,23(8):1104-1111

 

专家简介

 

魏世辉 教授

 

解放军总医院外科临床部 神经眼科主任、教授、博士生导师

 

中华医学会眼科学分会神经眼科学组组长、中国医师协会眼科医师分会神经眼科专业委员会主任委员、全军眼科专业委员会副主任委员、北京医学会眼科学分会委员会副主任委员、海峡两岸医药卫生交流协会眼科学专业委员会副主任委员、亚洲神经眼科协会理事。担任《中华眼科杂志》、《中华眼底病杂志》、《中华视光学与视觉科学杂志》、《中华实验眼科杂志》、《中国斜视与小儿眼科杂志》、《中国实用眼科杂志》、《眼科杂志》、《中国中医眼科杂志》、《眼科大查房》、《中国眼耳鼻喉科杂志》及《眼科新进展》等期刊编委。

 

是中国神经眼科的开创人之一。以第一完成人分别获军队科技进步二等奖一项，军队医疗成果二等奖一项。授权发明专利3项，授权实用新型专利2项，已公示发明专利3项。主编神经眼科专著4部，译著3部，发表SCI论文36篇。承担了“十一五”国家科技支撑课题“致死、致残性战创伤现场急救器材研究”，“十二五”国家科技支撑计划项目“视神经炎的临床研究”、2014年国家863计划项目分课题“新型纳米载药与治疗技术研究及应用”及2015年国家863计划项目“视神经炎诊断、视神经功能评价设备的开发”等课题。

 

发表SCI论文

 

1. Song H, Zhou H, Mo Y, et al. Clinical characteristics and prognosis of myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-seropositive paediatric optic neuritis in china [J]. Br J Ophthalmol, 2019, 103: 831-836. (IF=3.615)

 

2. Song H, Zhou H, Mo Y, et al. Clinical characteristics and outcomes of myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-seropositive optic neuritis in varying age groups: a cohort study in China[J]. J Neurol Sci, 2019, 400: 83-89. (IF= 2.651)

 

3. Liu H, Zhou H, Wang J, et al. The prevalence and prognostic value of myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody in adult optic neuritis.[J] .J. Neurol. Sci., 2019, 396: 225-231. (IF= 2.651)

 

4. Liu H, Zhou H, Wang J, et al. Antibodies to myelin oligodendrocyte glycoprotein in chronic relapsing inflammatory optic neuropathy.[J] .Br J Ophthalmol, 2018, undefined (IF=3.615).

 

获奖情况

 

1. Honglu Song, Shihui Wei. Clinical Characteristics of Optic Neuritis in Children with MOG Antibody Positive. “Best Scientific Paper Award”. The 33RD APAO Congress, Hong Kong, Feb 8-11, 2018.

 

2. Honglu Song, Shihui Wei. Clinical Characteristics and Outcomes of Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein Antibody-Seropositive Optic Neuritis at Different Ages: A Cohort Study in China. “Best Scientific Paper Award”. The 34RD APAO Congress, Bangkok Thailand, Mar 6-9, 2019.