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2型黄斑毛细血管扩张症新进展:基因突变或代谢异常的产物

其他  作者:国际眼科时讯  2019/10/26 11:00:00
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内容概要:2型黄斑毛细血管扩张症是一种可导致中心视力丧失的罕见黄斑病,发病率为0.0045%~0.06%,多于50-60岁起病。

2型黄斑毛细血管扩张症是一种可导致中心视力丧失的罕见黄斑病,发病率为0.0045%~0.06%,多于50-60岁起病。最近发表于The new england journal o f medicine的一项研究表明SPTLC1或SPTLC2的突变以及低丝氨酸水平引起的不典型脱氧鞘脂水平升高是2型黄斑毛细血管扩张症和周围神经病变的危险因素。

 
该研究为了评估SPTLC1和SPTLC2两个编码基因的变异与2型黄斑毛细血管扩张症的关系,对3个家系以及3位独立患者进行了外显子测序以及眼科学检查;同时对125例无血缘关系2型黄斑毛细血管扩张症患者和94例对照组(均无SPT相关变异)血清中氨基酸的含量、脱氧鞘脂水平等进行检测;并对低丝氨酸水平的小鼠进行了定性研究,以及测试了脱氧鞘脂对人视网膜器官的影响。
 
1、HSAN1患者的2型黄斑毛细血管扩张症的易感性增强
 
在13例HSAN1患者(包含3个家系的HSAN1患者以及3位独立患者)当中均测到SPT相关基因的突变,其中9例2型黄斑毛细血管扩张症,在其余4例HSAN1患者中,2例有异常黄斑特征或2型黄斑毛细血管扩张症相关改变。HSAN1患者2型黄斑毛细血管扩张症表现比无HSAN1者更为典型。
图1. 显示家系1遗传图谱,半实心符号表示2型黄斑毛细血管扩张症,半灰色符号表示HSAN1A.家庭成员III-2的四分之一实数符号表示可能受影响
图2. 显示家系1三位成员的III-3 , III-2 以及III-1的眼科学图像
FA: III-3: 中心凹旁强荧光. III-2: 微弱颞下高荧光 (红色箭头). III-1: 正常
FLIO:III-3: 特征性中心凹旁蓝环以及中心凹黄斑色素橙环再分布 III-2 : 稍微强烈的中心凹旁蓝环(白色箭头) III-1:正常
 
2、2型黄斑毛细血管扩张症患者的脱氧鞘脂水平升高
 
通过测定125例无血缘关系2型黄斑毛细血管扩张症患者和94例对照组(均无SPT相关变异)血清中氨基酸的含量,发现2型黄斑毛细血管扩张症患者血清脱氧鞘氨酸水平与对照组相比平均高出84.2%(b = 0.611, P = 1.04×10-10)(图3),丝氨酸水平平均下降20.6%(b =-0.231, P = 6.63×10-10) 。同时在125例黄斑毛细血管扩张症2型患者中,椭圆带丢失与脱氧鞘氨酸水平呈正相关,这表明循环中丝氨酸水平的降低足以使脱氧鞘氨酸水平累积到疾病相关水平。
图3. 125 2型例黄斑毛细血管扩张症患者和94例对照者血清中脱氧鞘氨酸和丝氨酸的定量水平以及两者之间关系
 
3、小鼠模型中的低丝氨酸水平
 
通过给8周龄雄性小鼠喂食缺乏丝氨酸和甘氨酸的食物建立动物模型,2周时实验组的血浆脱氧鞘氨酸水平是对照组的3倍(P=0.002) ,丝氨酸水平与脱氧鞘氨酸水平呈负相关(r=-0.803),小鼠视网膜和视网膜色素上皮细胞也有较高的脱氧鞘氨酸水平(P<0.001 ,P=0.006)。喂食小鼠10个月后视网膜和外周感觉障碍;视网膜电图测量显示,在光和闪烁反应方面有明显的缺陷。证明降低血清中的丝氨酸和甘氨酸水平足以增加血清和组织中的脱氧鞘脂水平,并导致功能性视网膜和外周感觉缺陷。
图4. A:2周时小鼠血清丝氨酸水平
 
B—D : 3月时血清、视网膜、视网膜色素上皮层脱氧鞘氨酸水平
 
F、G:10月时ERG测量光适应小鼠对闪光灯的光敏反应。
 
4、脱氧二氢神经酰胺的视网膜毒性和非诺贝特的治疗作用
 
通过人诱导的多能干细胞衍生视网膜器官来进行体外模拟观测,脱氧鞘氨酸诱导视网膜感受器的凋亡呈剂量依赖性;并证明了这种毒性作用是由于脱氧鞘氨酸代谢的下游产物脱氧二氢神经酰胺造成的。过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPAR-α)激动剂非诺贝特已被证明能用于降低血脂异常患者的脱氧鞘氨酸水平。研究发现非诺贝特在每升20μ的浓度下同时治疗视网膜器官,可减少脱氧鞘氨酸诱导的光感受器细胞死亡约80%。
图5. 脱氧鞘氨酸在视网膜器官中的毒性剂量反应
 
HSAN1基因相关变异导致脱氧鞘氨酸的病理性积累,这些突变也会导致2型黄斑毛细血管扩张症;绝大多数2型黄斑毛细血管扩张症患者在SPTLC1或SPTLC2中没有变异,但这些患者有较低的丝氨酸水平和较高的脱氧鞘脂水平。因此,在黄斑毛细血管扩张症2型患者和HSAN1患者中,脱氧鞘脂水平升高可导致黄斑病变。该研究确定了脱氧二氢神经酰胺是主要的神经毒性物质。虽然脱氧鞘脂水平可以通过系统地使用丝氨酸或非诺贝特来降低,但由于该疾病的病因复杂性以及遗传多样性,该研究建议不要给2型黄斑毛细血管扩张症患者开丝氨酸或非诺贝特。
 
参考文献:
 
[1]M-L Gantner, Eade K, Wallace M, et al. Serine and Lipid Metabolism in Macular Disease and Peripheral Neuropathy[J]. N Engl J Med, 2019.
 
点评

吴婵

北京协和医院
 
1968年由Gass首次描述的Mactel 2型是一种罕见的黄斑病变,多于50-60岁起病。Mactel 2曾被认为是原发性视网膜血管疾病,但随着影像学的进展,我们逐渐认识到Mactel 2型是一种神经变性类疾病。随着同卵双胞胎发生Mactel 2型及一个家系中多个患者的报道逐渐增多,很多的研究也开始探讨Mactel 2型的遗传机制。2005年还成立了国际Mactel项目,以进一步了解该病的发病机制及可能的治疗方法。2017年的Nature Genetics上发表了关于Mactel 2型的GWAS分析结果,发现Mactel2患者的甘氨酸和丝氨酸代谢存在异常。此后又有不少研究发现,氨基酸和鞘脂代谢异常导致的光感受器细胞丢失是Mactel 2型的发病机制。在此基础上,本研究进一步表明SPTLC1或SPTLC2的突变以及低丝氨酸水平引起的不典型脱氧鞘脂水平升高是2型黄斑毛细血管扩张症和周围神经病变的危险因素,给我们找到了新的研究和治疗方向。
 
本研究首先在1个家系中发现了3位Mactel 2型患者,并发现该家系患有家族性周围神经病变,外显子测序结果显示这些家族成员在SPTLC 1中存在P.Cys133Tyr突变,符合遗传性感觉神经病1A型(HSAN1A)。为了确定HSAN 1相关突变是否是导致Mactel 2型的原因,本研究又纳入了2个HSAN1A家系。总共3个家系13位HSAN1患者,均测到SPT相关基因的突变,其中9例存在Mactel 2型,其余4例均年龄较小,且4例中2例存在异常黄斑特征或Mactel 2型相关改变。HSAN1患者Mactel 2型的表现也比无HSAN1者更为典型。
 
SPT是鞘脂合成的限速酶。编码SPT两个亚基的SPTLC 1和SPTLC 2基因突变,可导致非典型脱氧鞘脂合成增加,是HSAN 1的主要发病机制。脱氧鞘脂对多种细胞类型,特别是神经元具有毒性作用。体外研究表明,当丝氨酸水平较低时,在SPTLC 1或SPTLC 2无突变的情况下,脱氧鞘脂也会累积。因此,本研究又检测了125例无血缘关系的Mactel 2型患者和94例对照组患者(均无SPT相关变异)血清中氨基酸的含量及脱氧鞘脂水平,发现患者血清中丝氨酸水平显著低于对照组,而脱氧鞘脂水平显著高于对照组。在此基础上,本研究又进一步对低丝氨酸水平的小鼠进行了定性研究,并在多能干细胞诱导分化出的视网膜组织中测试了脱氧鞘脂对人类视网膜的影响,此外,还研究了PPAR-α激动剂非诺贝特对脱氧鞘脂毒性的改善能力,研究非常深入及全面。
 
最后,本研究还提出,丝氨酸代谢异常导致脱氧鞘脂水平增加,从而发生的视网膜和周围神经病变,均属于广义的 “丝氨酸病”,因此,可以预见Mactel 2型患者也有发生周围神经病变的风险。而血浆氨基酸水平也连接起中枢和周围神经病变,为未来的很多研究拓宽了思路。

 
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