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热点关注丨近期视网膜三期临床试验综合概况

玻璃体视网膜  作者:国际眼科时讯  2020/6/1 16:39:00
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内容概要:目前正在进行或近期完成的临床试验有可能为老年黄斑变性(AMD)和糖尿病眼病患者提供新的治疗选择。

目前正在进行或近期完成的临床试验有可能为老年黄斑变性(AMD)和糖尿病眼病患者提供新的治疗选择。本文概述了最近完成或正在进行的第3期试验, 内容涵盖brolucizumab(Beovu,Novartis),abicipar pegol(Allergan),faricimab(Roche)和Port Delivery System(PDS; Genentech)等药物的数据分析。

 
 BROLUCIZUMAB:HAKK和HARRIER
 
已完成的HAWK和HARRIER研究是平行的随机双盲多中心3期临床试验,研究了抗VEGF药物brolucizumab在治疗湿性AMD中的有效性和安全性。HAWK和HARRIER将brolucizumab与aflibercept(Eylea,Regeneron公司)进行了比较。
 
研究人员从美洲、欧洲、亚洲、澳大利亚的408个站点收集了数据。入选标准要求患者至少50岁,未接受过治疗,并且确诊患有AMD的活动性脉络膜新生血管病变影响中央视野。
 
在HAWK中,患者以1:1:1的比例随机分配到brolucizumab 3 mg,brolucizumab 6 mg或aflibercept 2 mg组。在HARRIER中,将患者以1:1比例随机分配到brolucizumab 6 mg组和abribercept 2 mg组。
 
HAWK招募了1,082名患者,HARRIER为743名。主要终点是从基线到第48周,溴珠单抗组与aflibercept相比,平均BCVA变化。次要终点包括中央区视网膜厚度,视网膜液(视网膜内和/或视网膜下液)和疾病活动性。Brolucizumab达到了试验的主要终点,并在次要终点显示出优势。
 
在HAWK中,接受3 mg 和6 mg brolucizumab的眼睛分别视力进步6.1和6.6个字母;相比之下,接受阿柏西普治疗的眼睛为6.8个字母。在HARRIER中,接受6mg brolucizumab治疗组视力进步6.9个字母,而接受阿柏西普治疗组视力进步为7.6个字母。
 
在HAWK 试验中,3 mg组在给药后至第48周维持用药12周的概率为49.4%,而6 mg组中为55.6%。而在HARRIER试验的6mg组中,这一结果是55.6%。在HAWK 试验中,接受brolucizumab治疗组,最初12周内未表现出疾病活动的患者中,能维持相同剂量用药到第48周的概率在3 mg组的可能性增加至80.9%;而在HARRIER试验的6mg组中这一结果为 85.4%。
 
在两个试验中,各组的不良事件类似。值得注意的是,在HAWK试验中,brolucizumab 6 mg组的葡萄膜炎发生率为2.2%,虹膜炎的发生率为2.2%,而阿柏西普组分别为0.3%和0.0%;这两项的在HARRIER试验中的相应比率均低于1.0%。
 
FDA已经批准了brolucizumab用于治疗湿性AMD,说明书规定前3个月每剂6 mg/月(0.05 mL),然后每8-12周1剂6 mg(0.05 mL)。
 
Brolucizumab的加入使湿性AMD治疗药物又添一员。这将是第一次将抗VEGF的治疗方案指定为每3个月注射一次。这种药物较长的持久性可以减少患者的治疗负担。
 
ABICIPAR PEGOL:CEDAR,SEQUOIA和MAPLE
 
SEQUOIA和CEDAR
 
SEQUOIA和CEDAR研究是多中心随机对照3期临床试验,比较了abicipar和ranibizumab(Lucentis,Genentech)治疗湿性AMD的效果。
 
Abicipar利用一种创新设计的锚蛋白重复蛋白(又称DARPin技术)来降低VEGF水平。尽管当前的抗VEGF治疗基于抗体或抗体片段,但DARPin技术可模仿抗体,并且可以设计为对特定靶标具有高特异性和亲和力。这些蛋白质比抗体小,预计有更好的组织渗透性和亲和力,能在较低浓度下仍具有活性,并提高了稳定性,从而作用更持久。
 
CEDAR和SEQUOIA招募了1888名湿性AMD患者。研究人员将患者随机分配到以下三个组之一:abicipar负荷剂量每月一剂连续三个月后每8周服用abicipar 2 mg;abicipar负荷剂量每月一剂连续两个月后每12周服用abicipar 2 mg;以及第12周负一剂荷剂量之后每月注射ranibizumab。
 
该研究的主要终点是视力稳定患者的比例,定义为在第52周时减少了少于15个ETDRS字母。次要终点包括ETDRS BCVA相对于基线的平均变化,中央视网膜相对于基线的平均变化厚度,以及在第52周时进步至少15个字母的患者所占的比例。
 
在两项研究中,abicipar的8周组和12周组患者均达到了预先确定的主要终点标准,在所有三个治疗组中,需要紧急治疗的不良反应的发生率类似。然而,与ranibizumab治疗的患者相比,用abicipar治疗的患者发生眼内炎症的风险更高。在两个abicipar治疗组中眼内炎症的发生率相似(在abicipar组8周和12周组分别为15.1%和15.4%),在ranibizumab治疗组中为0.0%。
 
MAPLE
 
MAPLE是一项为期28周的开放标签试验,招募了123例湿性AMD患者,并评估了采用改良制造工艺生产的abicipar的安全性。在MAPLE中,眼内炎症的发生率为8.9%,低于SEQUOIA和CEDAR研究中abicipar组的发生率,但高于ranibizumab组中的ranibizumab组的发生率。abicipar的生物制剂许可申请已于9月提交给FDA。
 
FARICIMAB:BOULEVARD、YOSEMITE和 RHINE
 
Faricimab是专门用于治疗视网膜疾病的双特异性抗体,可同时与血管生成素2(Ang-2)和VEGF-A结合并使其失活。Faricimab通过靶向Ang-2和VEGF-A可以保持更长久的疗效。
 
BOULEVARD
 
BOULEVARD是一项2期多中心随机对照试验,比较了Faricimab与Ranibizumab治疗糖尿病性黄斑水肿患者的情况。从未接受过ranibizumab治疗的患者以1:1的比例随机分配至玻璃体注射6.0 mg Faricimab组、1.5 mg Faricimab组和0.3 mg Ranibizumab组。以前接受过抗VEGF药物治疗的患者,以1:1的比例随机分配至6.0 mg Faricimab组或0.3 mg Ranibizumab组。
 
患者连续20周每月接受一剂注射,并观察至第36周以评估耐久性。在未接受治疗的患者中,6.0 mg Faricimab,1.5 mg faricimab和0.3 mg ranibizumab组分别较基线分别平均改善了13.9、11.7和10.3 ETDRS字母。与ranibizumab组相比,faricimab组患者的平均中央亚视野厚度呈剂量依赖性降低,平均再治疗时间更长。
 
YOSEMITE 和RHINE
 
YOSEMITE和RHINE是3期随机对照试验,评估了Faricimab和abribercept联合治疗糖尿病性黄斑水肿的安全性和有效性。值得注意的是,此处的对照药物有所不同。在BOULEVARD的2期试验中,将Faricimab与ranibizumab进行了比较。
 
在两项研究中,将900余名患者随机分配到以下三组:每8周一次的Faricimab,每8周一次的aflibercept或根据试验方案给与患者个性化给药组。每项研究的主要终点是从基线起1年时的BCVA变化。YOSEMITE和RHINE已于去年10月完成了患者招募。
 
药物释放系统:LADDER 和 ARCHWAY
 
PDS是持续释放ranibizumab的装置。它是通过外科手术植入的,可以在门诊中重新补充药物。
 
LADDER
 
LADDER是一项2期随机对照临床试验,评估了PDS在湿性AMD患者中的疗效和安全性。患者被随机分配为3:3:3:2,接受Ranibizumab10 mg / mL,40 mg / mL,100 mg / mL填充的PDS;或每月玻璃体内注射ranibizumab0.5 mg。主要终点是首次需要重新补充PDS的时间,在100 mg / mL,40 mg / mL和10 mg / mL组中分别确定为15个月,13个月和8.7个月。100 mg / mL组与每月使用0.5mgRanibizumab组在视力和解剖学方改善的疗效相当,但总治疗次数有所减少。
 
ARCHWAY
 
ARCHWAY是一项3期随机临床试验,将PDS与玻璃体内ranibizumab注射液进行了比较。该试验随机分配患者接受PDS植入并以固定的24周间隔补充100 mg / mL Ranibizumab或每月接受Ranibizumab 0.5 mg治疗。该研究的主要终点是通过第36周和第40周的平均BCVA变化来衡量ranibizumab的效果。ARCHWAY已经完成了患者招募。
 
结论
 
自2006年ranibizumab获批以来,层出不穷的新疗法可能会让视网膜疾病治疗有所突破。随着人口的老龄化和糖尿病的增加,我们需要更持久有效的疗效,以减轻患者就医负担。期待这些研究成果早日应用到临床为我们带来曙光。
 
来源:
 
http://retinatoday.com/2019/12/phase-3-in-retina-the-trials-to-know

 
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