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信而有证 治而有方丨听大咖讲述循证医学话DME管理与治疗

其他  作者:国际眼科时讯  2020/7/17 17:20:00
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内容概要:糖尿病是中国乃至全世界的重大公共卫生问题

编者按:糖尿病是中国乃至全世界的重大公共卫生问题,2013年全世界糖尿病人数高达3.82亿,预计截至2035年糖尿病人数将攀升至5.92亿1。糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病患者常见的微血管并发症,糖尿病黄斑水肿(DME)是DR患者最常见的严重威胁视功能的视网膜病变,是工作年龄段人群致盲的主要原因。抗VEGF药物是治疗DME的一线药物,在改善视功能方面具有革命性意义。然而,如何建立DME标准化、个体化治疗方案目前仍具有挑战性,国际著名眼底病专家,新加坡国立眼科中心Adrian Koh教授,通过权威的三期临床以及真实世界的循证医学数据,探讨DME的最佳个性化治疗方案,以最大化眼底病患者的治疗获益。

 
VEGF是DME发病机制的关键
 
DME发病机制复杂, 主要是由于血-视网膜屏障破坏, 血管通透性增加所致。血管内皮生长因子 (VEGF) 是DME的病理发展过程中的关键因子。
 
长期高血糖导致微血管功能障碍,视网膜缺血导致大量VEGF释放,从而促进新生血管生成并通过破坏视网膜血管内皮细胞的紧密连接导致血管渗漏,最终导致DME3。
 
Campochiaro P等人研究4发现, DME患者房水中VEGF浓度显著高于AMD、RVO患者,VEGF的浓度也与DME的严重程度和视网膜厚度成正比5。
 
DME治疗哪家强:抗VEGF、激光、激素?
 
在抗VEGF药物治疗出现之前,黄斑局灶或格栅样激光光凝是DME的主要治疗方式。糖皮质激素类药物也可显著减轻DME的炎症反应,但因其不良反应如白内障发生与眼压升高影响其临床应用。抗VEGF药物的出现,是DME治疗的里程牌在疗效与安全性方面更是颠覆性的跨越。更多的DME医患见证了抗VEGF药物革命性的成功。
 
DRCR.net三期临床研究6显示,雷珠单抗(0.5mg PRN)和/或联合激光治疗能够快速、持久地改善DME患者视力(24个月);
 
RESTORE三期临床研究7证实,单独雷珠单抗(0.5mg PRN)或者雷珠单抗联合激光治疗能够显著并长期稳定地提高患者的视力(36月),并且疗效显著优于激光治疗。
 
RIZE三期临床研究7以及RIDE三期临床研究6均显示,单独雷珠单抗(0.5mg或者0.3mg每月注射)治疗能够快速、持久地改善DME患者视力(24个月),显著优于安慰剂组。
 
RIDE研究还显示,雷珠单抗治疗能够使DR的严重程度回退
 
抗VEGF联合激光治疗优于抗VEGF单药治疗吗?——非也非也
 
规范的抗VEGF单药治疗,其疗效与激光联合抗VEGF治疗相似,甚至优于联合治疗。
 
RESTORE研究7发现,雷珠单抗单药治疗能够显著提升DME患者的视力,与联合治疗无统计学差异。
 
ETDRS研究8发现,雷珠单抗单药治疗能够显著提高DME患者视力,并且优于联合治疗组。
 
抗VEGF药物治疗给DME患者带来巨大医疗经济负担?——非也非也
 
对于DME患者,抗VEGF药物治疗是成本经济效益最佳的治疗方案。多个三期临床研究6-8发现,经过一年的规范抗VEGF药物治疗后,第二眼及以后需要继续抗VEGF药物治疗的次数显著降低。
 
RESTORE三期临床研究7发现,DME患者第二年需要雷珠单抗注射的次数减至3.9针;
 
PROTOCOL I6研究发现DME患者第二年需要雷珠单抗注射的次数减至2~3针;
 
DRCR.net三期临床研究6发现,5年内DME患者需要进行雷珠单抗注射的总针数为7.2针。
 
在中国,雷珠单抗治疗DME已进入医保,可报销9针。
 
抗VEGF治疗无应答?再等等!
 
抗VEGF治疗无应答指的是DME患者视力提高小于5个字母或者黄斑厚度改善小于10%。对于抗VEGF药物无应答,在临床上不要急于下定论,因为DME患者对于抗VEGF药物治疗反应有一定的延迟性。莫将延迟反应者错认为无反应者,而提前转换治疗,这会显著影响患者的疗效。DRCR.net以及(Protocol I&T)等研究6纷纷指出满足以下条件的情况下,可以考虑转换抗VEGF治疗至激素治疗:
 
1、距离最后一次抗VGEF治疗至少6个月;
 
2、距离黄斑局灶或格栅样激光光凝至少6个月;
 
3、在启动抗VEGF治疗后9-12个月。
 
真实世界大数据话DME诊疗策略
 
在真实的临床诊疗中,DME患者的失访率高于AMD患者,DME患者的依从性直接影响患者的视力预后;
 
抗VEGF治疗loading治疗期越长,患者的视力预后越佳;抗VEGF药物治疗不足(低于7-8次)的DME患者视力预后差。9
 
总而言之,早期、足量、规范化抗VEGF治疗以及规律随访是DME患者视力预后的关键。
 
DME患者抗VEGF治疗的全身安全性
 
与AMD患者不同,DME患者常常合并心脑血管以及肾脏疾病,死亡风险显著增高,所以,对于DME患者的治疗,全身安全性必须慎之又慎。
 
在所有的抗VEGF药物中,雷珠单抗不含Fc片段,从眼内进入全身循环体系浓度显著低于其他抗VEGF药物,减少对全身VEGF浓度的影响,从而降低全身心脑血管事件的发生风险。
 
多个大型三期临床研究(DRCR.net、RISE、RIDE)10,11证实,雷珠单抗2~3年玻璃体腔注射,全身ATEs发生率极低,与安慰剂组没有显著差异。
 
总结
 
糖尿病的发病率日益攀升,随之,严重影响患者视力的DME的危害也日显严峻,如何治疗DME,提高患者生存质量成为医患共同关注的问题。抗VEGF药物的出现,变革了DME的诊疗策略,多个大型三期临床试验以及真实世界研究纷纷证实抗VEGF药物治疗DME上的优势与疗效。在所有的大型研究中,雷珠单抗权重大、涉及面广、患者应用人数多,凭借着小分子、高亲和、快渗透、安全性良好等优势,快速渗透视网膜全层,到达病灶区域,在不增加心脑血管风险的基础上,快速强效提高视力,开启了DME的抗VEGF治疗新时代。
 
参考文献:
1.International Diabetes Federation, Diabetes Atlas 6thEdition, 2013, http://www.idf.org/diabetesatlas* Projections for adults aged 20-79 years
2.Bressler SB, Qin H, Beck RW, et al. Factors associated with changes in visual acuity and central subfield thickness at 1 year after treatment for diabetic macular edema with ranibizumab. Arch Ophthalmol. 2012;130(9):1153-1161. 
3.Rodrigues M, Xin X, Jee K, et al. VEGF secreted by hypoxic Müller cells induces MMP-2 expression and activity in endothelial cells to promote retinal neovascularization in proliferative diabetic retinopathy. Diabetes. 2013;62(11):3863-3873. doi:10.2337/db13-0014
4.Campochiaro PA, Choy DF, Do DV, et al. Monitoring ocular drug therapy by analysis of aqueous samples. Ophthalmology. 2009;116(11):2158-2164. doi:10.1016/j.ophtha.2009.04.038
5.Funatsu H, Yamashita H, Sakata K, et al. Vitreous levels of vascular endothelial growth factor and intercellular adhesion molecule 1 are related to diabetic macular edema. Ophthalmology. 2005;112(5):806-816. doi:10.1016/j.ophtha.2004.11.045
6.Bressler SB, Odia I, Glassman AR, et al. CHANGES IN DIABETIC RETINOPATHY SEVERITY WHEN TREATING DIABETIC MACULAR EDEMA WITH RANIBIZUMAB: DRCR.net Protocol I 5-Year Report. Retina. 2018;38(10):1896-1904. doi:10.1097/IAE.0000000000002302
7.Bressler NM, Varma R, Mitchell P, et al. Effect of Ranibizumab on the Decision to Drive and Vision Function Relevant to Driving in Patients With Diabetic Macular Edema: Report From RESTORE, RIDE, and RISE Trials. JAMA Ophthalmol. 2016;134(2):160-166. doi:10.1001/jamaophthalmol.2015.4636
8.Photocoagulation for diabetic macular edema. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report number 1. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group. Arch Ophthalmol. 1985;103(12):1796-1806.
9.Kiss S, Liu Y, Brown J, et al. Clinical utilization of anti-vascular endothelial growth-factor agents and patient monitoring in retinal vein occlusion and diabetic macular edema. Clin Ophthalmol. 2014;8:1611-1621. Published 2014 Aug 26. doi:10.2147/OPTH.S60893
10.Massin P, Bandello F, Garweg JG, et al. Safety and efficacy of ranibizumab in diabetic macular edema (RESOLVE Study): a 12-month, randomized, controlled, double-masked, multicenter phase II study. Diabetes Care. 2010;33(11):2399-2405. doi:10.2337/dc10-0493
11.Gopinath B, Liew G, Burlutsky G, Baur LA, Mitchell P. Health-related quality of life in adolescents and the retinal microvascular structure. Sci Rep. 2018;8(1):3068. Published 2018 Feb 15. doi:10.1038/s41598-018-21471-1

 
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