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他山之石丨新的抗体疗法有望逆转DR

玻璃体视网膜  作者:国际眼科时讯  2021/7/22 15:23:00
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内容概要:100 年前,由多伦多大学开发了拯救生命的糖尿病药物胰岛素,这是第一种生物疗法——用蛋白质治疗疾病。

编者按:100 年前,由多伦多大学开发了拯救生命的糖尿病药物胰岛素,这是第一种生物疗法——用蛋白质治疗疾病。一个世纪后,多伦多大学的研究人员又开发了一种新的生物疗法,有可能逆转糖尿病的常见并发症。糖尿病视网膜病变(DR))作为一种微血管病变,是糖尿病眼部并发症中常见且严重的一种,成为成年人致盲的主要眼病,约 30% 的糖尿病患者会受到DR的困扰。由莱斯利·丹药学院(les lie Dan pharma)的教授兼研究副院长Stéphane Angers和唐纳利细胞和生物分子研究中心(Donnelly Center for Cellular and biomal Research)的分子遗传学教授Sachdev Sidhu领导的团队研发了一种合成抗体,这种抗体有望治疗DR。

 
研究人员在细胞培养物和小鼠中测试了该抗体,并在EMBO Molecular Medicine上发表了该研究结果。
 
“这项研究表明,这些抗体可以修复血-视网膜屏障缺陷,是非常有吸引力的治疗方法,”该研究的主要作者昂热(Angers)实验室的博士后研究员Rony Chidiac说,“它为治疗DR和黄斑变性等眼病带来了新的希望。”
 
Angers和他的团队是Wnt细胞信号通路方面的专家,Wnt细胞信号通路对于血-视网膜屏障的形成和维持至关重要,是阻止分子进入视网膜的生理屏障。当信号通路被破坏时(这可能是由于诺里斯病等罕见眼病的基因突变造成的),或者当组织氧含量低时(如DR),血管可能会渗漏,导致眼睛受损。
 
在之前的研究中,Angers与Donnelly中心的Sidhu合作开发了一个可以激活Wnt信号的合成抗体目录。他们在新发表的文章中介绍了其中的一种抗体(特异性激活Frizzled4-LRP5受体复合物),并描述了该抗体如何成功刺激血-视网膜屏障中的Wnt信号并有效恢复屏障功能。这种抗体附着于两个关键的细胞表面受体(Frizzled4 和 LRP5)上,使它们紧密结合在一起,激活了维持血管的Wnt通路。
 
该团队首先在细胞培养物中测试了该抗体,发现这是一种触发信号通路和恢复屏障功能的高度精确的方法。
 
然后,他们与明尼苏达大学的Harald Junge和由Angers和Sidhu创立的初创公司AntlerA Therapeutics合作,在不同的小鼠模型中测试了这种抗体。一个模型代表遗传性眼病,一个代表DR。值得注意的是,该抗体恢复了这些小鼠的屏障功能并纠正了视网膜血管的形成。此外,它使新生血管的病理形成正常化,新生血管的病理形成是血视网膜屏障渗漏的后果之一,会导致进一步的眼睛损害。
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图1.在Tspan12-/-小鼠中,F4L5.13可恢复视网膜内血管生成和血-视网膜屏障形成 
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图2.F4L5.13部分恢复了成熟Tspan12?/?小鼠的BRB功能,但对异常的血管形态没有任何影响
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图3.FZD4:LRP5抗体激动剂减少OIR模型中的病理性新血管形成
 
凭借该抗体颇具前景的临床前结果,AntlerA Therapeutics 现在将引领该抗体的商业化,并转化为临床研究。
 
虽然目前的研究结果集中在眼部疾病,但血-视网膜屏障和血-脑屏障之间的相似性意味着其应用可能比眼部疾病更广泛。“视网膜血管系统是新的抗体的第一个适应证,我们有新的资金来探索这一途径在其他情况下的作用。”Angers 说,“例如,我们正在测试这种抗体是否会对血-脑屏障产生影响,以及它是否可以在中风的情况下修复血-脑屏障。”Chidiac 补充道,“我们已经找到了一种非常精确地激活 Wnt 信号的方法,以便获得可行的治疗机会并实际治疗这些疾病,我们预计这可能会对再生医学的各种应用产生巨大影响。”
 
参考文献:https://medicalxpress.com/news/2021-06-antibody-therapy-reverse-diabetic-retinopathy.html
 

 
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