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他山之石丨增加HtrA1或许能延缓年龄相关性黄斑变性的进程

其他  作者:  manlin  zhao  2021/9/2 15:39:00
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内容概要:年龄相关性黄斑变性(AMD)是全球不可逆转失明的主要原因

编者按:年龄相关性黄斑变性(AMD)是全球不可逆转失明的主要原因,也是55岁及以上人群失明的主要原因。随着病情的进展,视网膜色素上皮层细胞逐渐退化,并染色体变异最终引起视力的不可逆性损害,严重影响了患者的生活质量。近期,犹他大学约翰·a·莫兰眼科中心(University of Utah’s John a . Moran Eye Center)的莎朗·埃克尔斯·斯蒂尔转化医学中心(Sharon Eccles Steele Center for Translational Medicine,SCTM)在Proceedings of the National Academy of Sciences(PNAS)上发表了一篇研究报告,解释了为什么携带与AMD发展密切相关的遗传变异的人可能会患上该疾病,并确定了一种潜在的治疗方法,该方法可以延缓甚至逆转AMD进展。

 
研究发现:10号染色体变异导致AMD发生,RPE中HTRA1 mRNA表达减少
 
科学家们使用了大量的人类眼部组织捐赠库,经过15年的研究,发现眼内视网膜色素上皮(RPE)-Bruch’s膜界面的HtrA1蛋白通常会随着年龄的增长而增加,这有助于维持该区域的正常功能。RPE是一个细胞层,它将营养物质输送到视网膜感光细胞,并将代谢废物从视网膜感光细胞中清除出去。这些新数据表明,10号染色体上存在AMD相关风险的变异,这些变异会损害RPE对HtrA1基因的表达,导致老化期间RPE-Bruch’s膜界面的HtrA1蛋白水平降低约50%。如不能产生足够水平的HtrA1蛋白,则会破坏眼睛的这个关键区域,这与AMD相关的病理学相关,包括异常沉积物的沉积和异常血管的形成。
 
访问包含8000多对捐赠人眼的独特存储信息库对于这项研究至关重要,因为没有能够准确模拟10号染色体变异导致AMD的生物学动物模型。这一关键资源使SCTM团队能够比较来自捐赠者的眼睛中含有和不含有10号染色体相关风险基因型的HtrA1表达。
 
Gregory S. Hageman教授首次解释了HtrA1在维持眼部健康方面的重要作用,并提出:10号染色体变异导致的AMD与人类视网膜色素上皮中HtrA1水平降低有关。这与其他研究文献相矛盾,有望为10号染色体变异导致的AMD的新疗法发展提供信息。
 
该研究的主要作者Brandi L. Williams教授表示,她的团队发现RPE中HtrA1 mRNA的水平和RPE- Bruch’s膜界面分泌的HtrA1蛋白水平显著降低,且仅在RPE中HtrA1表达减少具有风险等位基因特异性,在神经视网膜或脉络膜中不存在。值得注意的是,该团队还将与AMD相关的10号染色体的一个大基因区域缩小到一个小的致病区域,这可能导致HtrA1表达的减少。Williams教授指出,该发现意义重大,这表明在衰老过程中,HtrA1通过翻转细胞外物质和防止异常沉积物(包括基底层沉积物)在RPE和Bruch’s膜之间沉积,来维持RPE-Bruch’s膜界面的完整性。早期未发表的SCTM研究记录了10号染色体与基底层状沉积物形成之间的显著关联。这与将HtrA1视为保护性标志与人们的预期相反,HtrA1的升高之前一直被认为是导致骨关节炎等疾病的一个促发因素。
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人类供体眼组织中HTRA1 mRNA 水平的分析。(A和B)黄斑外RPE 脉络膜(A)或视网膜(B)中HTRA1 mRNA 水平的qRT-PCR 分析,比较 Chr10 基因型组。显示了 95% CI 的中值。Mann-Whitney U检验分析用于确定显著性。(C和D)黄斑外RPE 脉络膜(C)或视网膜组织(D)中HTRA1 mRNA 水平的qRT-PCR 分析),基于捐赠者的年龄。组织来自 Chr10 纯合非风险和风险组。线性回归分析表明两条线的截距在 RPE 脉络膜组织中的非风险和风险供体之间存在显著差异 ( P < 0.0001) 而不是视网膜 ( P = 0.07)。( E )使用靶向HTRA1外显子 2 的探针对黄斑外 (XMac) 和黄斑 (Mac) RPE 脉络膜和视网膜组织中HTRA1 mRNA 水平的微阵列分析。供体组织样本来自 Chr10 纯合非风险和纯合风险基因型组。
 
研究推进了对的AMD的认知,并促进新治疗方法的探索
 
SCTM 团队进行了许多困难且耗时的实验,最终得出了开创性结论,10号染色体变异导致的AMD患者中,RPE中HtrA1水平降低有关,这与之前文献报道的HtrA1在人类眼部组织或血液中没有差异或水平升高相矛盾。Hageman教授表示,多亏了眼睛捐赠者和他们的家人,才能够得出这些令人兴奋的结果,非常感谢他们提供的这份珍贵礼物。同时Hageman教授提出,之前的特定研究使用的样本太少,且分析使用的是神经视网膜和白细胞,不是 RPE-Bruch’s 膜,而RPE-Bruch’s 膜才是 AMD 发病机制的主要部位。不幸的是,先前研究产生的数据导致了旨在降低总HtrA1水平的治疗方法的开发和测试,其中一些治疗方法目前正在人体临床试验中,这可能会加剧AMD的进展。Williams教授认为,这项研究将产生广泛的影响,这些数据对整个领域和患有这种破坏性疾病的患者都很重要,尤其是对于现在正在开发的治疗技术,如通过切除缺损区域并修复来纠正基因。
 
SCTM的科学家和临床医生现在正致力于开发一种治疗10号染色体变异导致的AMD的方法,同时还开发了一种潜在疗法,用于治疗因1号染色体上的异常基因而面临AMD风险的患者。染色体1号和10号变异构成了50%以上发生AMD的遗传风险。
 
医学博士、莫兰眼科中心首席执行官兼眼科和视觉科学教授兰德尔·J·奥尔森(Randall J Olson)感慨到,我们创建了SCTM,将其作为一个独特的学术模型,旨在通过与慈善家、业界以及国家和国际科学合作者的合作,快速将研究发现转化为治疗方法。很明显,这个方法是有效的,Hageman教授和他的团队已经取得了很大进展,并将继续推进对AMD的认识,并开发更好的治疗方法。
 
参考资料:https://medicalxpress.com/news/2021-07-htra1-augmentation-potential-therapy-age-related.html

 
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