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CRISPR-Cas9基因编辑技术预防小鼠Fuchs角膜营养不良

其他  作者:国际眼科时讯  2021/8/31 17:19:00
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内容概要:在一项新研究中,俄勒冈大学菲尔和佩妮奈特校区的研究人员使用CRISPR-Cas9基因编辑技术中断起始密码子

 编者按:在一项新研究中,俄勒冈大学菲尔和佩妮奈特校区的研究人员使用CRISPR-Cas9基因编辑技术中断起始密码子,来预防小鼠的Fuchs角膜营养不良。这是首次使用起始密码子中断的技术来治疗有丝分裂后组织所患的遗传疾病,并有可能通过取代角膜移植的需要,彻底改变Fuchs角膜营养不良的治疗方法。这也可能导致针对其他遗传疾病甚至影响非生殖细胞的疾病的新疗法。Knight Campus的Balamurali Ambati教授将相关结果编写成论文,标题为“Start codon disruption with CRISPR/Cas9 prevents murine Fuchs’ endothelial corneal dystrophy”,并发表在eLife杂志上。

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研究发现:Fuchs角膜营养不良与COL8A2基因单点突变有关
 
这篇论文详细介绍了一项为期8年的研究,该研究涉及一种在全球发病率约为1/2000的疾病——Fuchs角膜营养不良,该疾病导致角膜内皮细胞死亡,引起肿胀,从而引起视力下降、疼痛、视力障碍和失明。
 
Ambati教授指出,很多科学家在努力阻止这些细胞的死亡,因为最终面临的挑战是,这些细胞是有丝分裂后的细胞——人们天生就有这些细胞,当它们开始死亡时,就引发了问题。目前,Fuchs角膜营养不良的唯一治疗方法是角膜移植,这是一项具有许多风险和潜在并发症(如感染、排斥和青光眼)的重大手术。在美国,这种疾病是角膜移植的主要原因,尽管角膜组织在美国很容易获得,但在世界大部分地区都供不应求。
 
研究人员专注于该疾病的一个早发亚型,该疾病通常发生在30岁左右或40岁左右的患者中。研究人员着重关注一种称为COL8A2(collagen type VIII alpha 2 chain)的胶原蛋白的单点突变。Ambati教授表示,之前的研究证明,如果敲除这个基因(COL8A2),角膜就会变好,具体来说,是这种蛋白质的突变形式导致了这个问题。研究人员试图测试敲除该蛋白是否可以为这种疾病提供一种新的治疗策略。他们利用CRISPR-Cas9基因编辑靶向成年突变小鼠体内的这种致病蛋白,但面临着将该技术用于有丝分裂后细胞的挑战。Ambati实验室的研究员、论文的第一作者Hironori Uehara教授解释到,对于有丝分裂后的细胞,诱导同源重组是非常困难或不可能的,因此,必须想出其他方法来实现目标。
 
新方法:基因编辑技术治疗Fuchs角膜营养不良
 
Uehara教授开发了一种创新方法,通过靶向COL8A2基因的起始密码子来阻断它的表达。起始密码子是蛋白质合成的起始位点,破坏起始密码子可导致蛋白质表达的终止。靶向其他位点也可以通过移码终止蛋白质的表达,但它可能会诱导其他不需要的蛋白质表达。位于起始密码子下游越远的密码子,发生错义突变的风险越大,有可能产生活性未知的突变蛋白。Ambati教授强调,可以破坏起始密码子,从而通过基因疗法,选择性地抑制该蛋白质的表达。研究人员通过将编码SpCas9和向导RNA(gRNA)的腺病毒,注射到直接面向角膜内皮细胞的小鼠眼前房进行治疗。在检查治疗安全性的研究中,研究人员确定周围组织不受基因治疗的影响,他们研究了其他非靶基因,以确保它们没有受到影响,并确定最大耐受剂量对视网膜、虹膜和眼睛的其他部位是安全的。
 
研究表明,通过基因编辑技术不仅可以保留角膜内皮细胞的密度和结构,还可以挽救其功能。在诱导肿胀的功能性拯救试验中,他们对角膜有了一些令人惊讶的发现:在角膜上加水并没有像科学家预期的那样诱发肿胀;相反,他们确定肿胀是由房水通过角膜内皮(角膜的背面)进入角膜而引起的。因此,摘除上皮后角膜表面的高渗溶液可能导致了最严重的角膜肿胀。
 
该研究小组使用了马里兰州巴尔的摩约翰霍·普金斯大学威尔默眼科研究所的Albert Jun教授培育的小鼠,这些小鼠携带的突变与导致人类Fuchs角膜营养不良的突变相同。该研究为未来在动物和非人类灵长类动物中使用COL8A2基因敲除治疗Fuchs角膜营养不良的可行性研究,及最终在涉及人类的临床试验中使用奠定了基础。Ambati教授说,减少Fuchs角膜营养不良患者对角膜移植的需求,可以间接帮助其他需要角膜组织的患者。未来的研究还可以探索Cas9介导的基因敲除对携带单点突变的有丝分裂后细胞的其他遗传疾病的影响,包括神经系统疾病、免疫疾病和影响关节的某些疾病。它有可能将CRISPR-Cas系统的治疗靶点扩展到不具备进行细胞分裂的组织。
 
参考资料:https://medicalxpress.com/news/2021-08-scientists-crispr-cas9-fuchs-corneal-dystrophy.html
 

 
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