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读片中心在眼科临床研究中的工作及意义
——上海第一人民医院许迅教授访谈

眼科病理及教育  作者:  许迅  2014/10/10 11:42:00
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内容概要:《国际眼科时讯》:请您介绍一下读片中心重要性体现在那些方面?

  《国际眼科时讯》:请您介绍一下读片中心重要性体现在那些方面?
  许讯教授:现代临床研究的设计需遵循重复、对照、随机、均衡的基本原则。在眼科临床研究中,对于试验结果,尤其是多中心临床研究影像学检查结果的客观可重复的评估,依赖于独立的第三方评价机构,即眼科读片中心。
  读片中心的核心工作包括参与临床试验方案设计,培训和认证相关人员以及对影像资料进行标准化评估。
  1.临床试验方案设计
  读片中心参与临床试验方案设计尤其是影像学资料采集、保存、导出、传输及评估方案的设计。
  2.培训和认证
  在培训认证方面,根据试验的影像学方案设计,对临床试验相关人员,尤其是相关技师进行影响标准化采集的培训与认证。
  3.标准化评估
  针对特定临床试验所对应的眼部病种,参考试验设计方案,根据研究团队的研究需求,设计定制的读片表单,对该疾病的不同影像学检查方法进行定性及定量的全面评估。在读片之前,首先需要对所获得的影像学资料进行图像质量评估,保证临床试验中获取的图像达到图像质量的基本要求,能够为标准化读片尤其是定量读片提供图像信息。在读片的过程中,采用三级读片原则,对于较为疑难的影像资料的评估,则组织由眼底病专家组成的专家讨论会进行最终读片结果的确定。
  中国第一家读片中心现已成立,并独立承担了国际多中心药物三期临床试验4项,国内多中心药物三期及四期临床试验5项,其影像资料分析结果得到国内外各方的初步认可,使我国眼底病新药研发和评价不再依赖国外机构,能够独立完成眼底病新药上市前的临床评价;能够保证眼底病新药临床试验的相关数据在我国拥有完整的记录;同时,可以避免我国临床研究中的重要信息流失于国外。
  《国际眼科时讯》:您如何利用计算机辅助设计抗新生血管多肽类药物?
  许讯教授:计算机辅助多肽类药物设计的思路起源于“计算蛋白质设计”(computational protein design)。
  传统的多肽药物设计方法为非理性设计。所谓非理性设计,即它不需要了解蛋白质结构-功能关系,而是采用定向进化(directed evolution)技术(例如噬菌体展示技术),从大规模肽库里通过高通量筛选得到特定性质或功能的目的多肽。因此往往会耗费大量的人力、物力及财力。
  计算机辅助设计属于理性设计,前期需要大量的文献调研以对研究体系有充分认识,包括蛋白质的结构、结构-功能关系、蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction)以及相关生物学机制和化学特性。通过理性思考、推测,结合计算机模拟和计算,能在较短时间内设计得到几个多肽序列,共后续的实验室验证。这种设计方法可大量节省资源。
  目前,新生血管的生物分子学机制研究较为成熟,为我们的研究提供了丰富的背景资料。我们通过对VEGF-VEGFR复合物的三维结构分析,确定了相互作用位点,得到关键作用肽段,并且实验证实有抗新生血管作用。这部分结果已经发表并申请专利。
  我们后续的工作是对这个多肽进行优化,希望得到作用效果更佳、抗酶解能力强、成药性更好的多肽,以实现临床转化。由于多肽的氨基酸序列短,三维结构不稳定,因此这部分工作更有挑战性,对物理化学、计算机模拟的要求也更高。我们期待有好的结果和大家分享。
  《国际眼科时讯》:计算机模拟设计抗新生血管药物在临床工作中有怎样的应用前景?
  许讯教授:常见的药物类型主要包括抗体、多肽和小分子化合物。他们各有特色,也有各自的短板。
  计算机模拟技术可以参与这些药物研发的诸多环节。例如,小分子药物的筛选、多肽的设计、优化,以及抗体的人源化等。因此,这种技术在发现新药物和改良已有药物(例如减少毒副作用,改良给药方式)方面都有用武之地。
  目前临床应用的抗新生血管药物,主要是抗体类药物。它的有效性已得到了临床实践的广泛证实,但是眼内穿透性和高昂的生产成本一直是限制临床应用的瓶颈。8年来我们团队致力于多肽类药物的研究。多肽的优点是生产成本低,毒副作用小(作为蛋白质的片段,多肽的作用更接近体内蛋白质-蛋白质相互作用的生理过程)。它的缺点是半衰期短,穿透能力欠佳。我们尝试通过两种方法来解决这个问题:(1)通过关键氨基酸识别和构效关系分析,将多肽转化为穿透性强的小分子化合物,从而实现局部点眼给药。(2)多肽分子量较抗体小,可以通过与穿膜载体的耦合,借助载体的穿透性实现点眼给药。在这一方面,我们课题组近期取得了进展,希望不久可以和大家分享。
  总而言之,计算机辅助模拟的方法渗透到药物设计和优化的诸多环节,可望开发出更多药效佳、副作用少、给药方式友好、价格亲民的临床诊疗药物,供广大医师、患者选择。
  《国际眼科时讯》:对于视网膜中央静脉阻塞(CRVO)黄斑水肿的患者,您如何选择治疗方案?
  许讯教授:今年的ASRS会议对其会员的问卷调查显示,对CRVO引起的有视力影响的非缺血性的黄斑水肿,国际上治疗方案基本上首选抗VEGF治疗,在抗VEGF的药物中又首选贝伐单抗(US 63.7%,Intl 49.8%),其次雷珠单抗(US 21.4%,Intl 33.6%),再次是阿柏西普(US 11.1%,Intl 7.9%);至于激素治疗,曲安奈德(US 0.6%,Intl 0.4%),Ozurdex(US 0.9%,Intl 4.2%,主要是欧洲应用);没有人选择黄斑格栅样光凝;其他,如玻璃体切除手术(US 2.4%,Intl 4.2%)。US代表在美国行医的视网膜专家,Intl代表美国以外地区行医的视网膜专家。这些数据或许可以说明目前国际上对CRVO黄斑水肿的治疗趋势。


 
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