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ARVO丨周翔天教授:阻断视网膜缝隙连接可以诱导豚鼠的近视发生

眼视光学  作者:国际眼科时讯  2017/5/11 16:42:00
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内容概要:近视是一种全球性高发疾病,我国是世界上近视患病率最高的国家之一,患病人群高达5亿之众,由此近视也被人们称为中国的“国病”。

近视是一种全球性高发疾病,我国是世界上近视患病率最高的国家之一,患病人群高达5亿之众,由此近视也被人们称为中国的“国病”。近视是导致生活视力低下的首要因素,但目前对近视发生发展的机制仍不甚了解,导致至今尚未找到真正意义上阻止近视发生发展的方法。因此深入地研究近视的发病机制,并为防治近视及近视并发症提供干预策略和方法具有重大的科学价值和现实意义。

正常的眼球包含一个正视化的过程,大多数人出生时屈光度偏远视,随着年龄的增长,眼球屈光度与眼轴长度逐渐匹配,其屈光度逐渐转为正视,该过程称为正视化。这种正视化的过程是在正常视觉信号的引导下,视觉信号被视网膜感知,从而经过信号级联逐渐传递到巩膜,调控巩膜细胞外基质的主动重塑,最终控制眼轴生长。破坏动物或人类正常的视觉输入(如形觉剥夺、离焦等)会干扰和破坏眼的正常正视化过程,导致眼轴相对于眼球屈光力过长,最终引起近视。视网膜是首先感知导致近视信号的组织。探讨近视发生发展机制和恢复的关键在于阐明异常的视觉信号输入如何被视网膜所感知并产生相应的生理病理改变。视网膜的信号传递主要通过化学突触和电耦联完成。视网膜通过缝隙连接(gap junction)形成电耦联。那么什么是缝隙连接呢?它在视网膜又发挥了怎样的功能?缝隙连接的视网膜功能是否参与了近视的发生发展呢?

周翔天教授团队

1.缝隙连接是什么?

缝隙连接是将相邻细胞的细胞质进行连接的细胞内通道,负责细胞之间的直接信息交流,它是由六个连接蛋白(Connexin, Cx)围绕中央小管形成,可以允许小于1000Da的分子通过。缝隙连接在全身都分布广泛,它具有传导快、阻抗低、延搁时间短的特点,相邻细胞可以共享小分子物质,因此可以快速和可逆地促进相邻细胞对外界信号的协同反应(图1A)。

2. 缝隙连接的视网膜功能

视网膜上存在着由多种不同的连接蛋白形成的缝隙连接,主要包括Cx36、Cx45和Cx57等(图1B)。它们在不同的视网膜细胞上分布,并且发挥了不同的作用。视网膜五种主要的神经元,光感受器、双极细胞、水平细胞,无长突细胞、神经节细胞都存在缝隙连接。通过缝隙连接形成的视网膜神经元之间的电耦联,参与了纵向和横向的视网膜信号传递,在视觉信号传导中起到了信号传递和调节作用。在纵向信号传递过程中,视网膜电耦联参与了暗视环境下视杆信号的传递(通过视杆和视锥光感受器之间、AII无长突细胞和双极细胞之间形成的缝隙连接)。在横向信号传递过程中,光感受器、双极细胞、无长突细胞、水平细胞、神经节细胞这五类视网膜主要的神经元之间通过缝隙连接形成大量的电耦联,在总和同步信号,降低视网膜信噪比,对视觉信号进行侧方抑制,增加视觉信息的对比度,调节视网膜感受野大小及提高视敏度等过程中起着重要的作用。

图1. 缝隙连接及其在视网膜上的分布

A: 缝隙连接位于两个相邻的细胞之间。两个细胞膜上的半通道,或连接子形成了一个完整的通道,每个连接子又由6个连接蛋白组成。缝隙连接可以允许小于1000Da的分子通过。

B: 视网膜上缝隙连接的分布。

3. 缝隙连接的视网膜功能是否参与了近视的发生发展呢?

近视的发生发展和光照、视觉信号的空间频率以及时间信号等视觉环境有着密切的联系,而这些近视视觉信号的传导离不开视网膜电耦联。比如,缝隙连接参与调控视网膜对比敏感度,从而影响视网膜的成像质量,因此可能进而调控屈光发育。那么视网膜缝隙连接是否参与了近视的发生发展呢?

周教授团队通过对三色豚鼠进行球旁注射缝隙连接拮抗剂,观察阻断视网膜缝隙连接对豚鼠正常屈光发育以及形觉剥夺性近视的影响。结果发现在注射的药物剂量尚不影响豚鼠视网膜总体功能的情况下,阻断视网膜缝隙连接已经可以促使在普通视觉环境下三色豚鼠的屈光向近视方向发展,同时增加豚鼠形觉剥夺性近视的形成量(图2)。

图2. 阻断视网膜缝隙连接对豚鼠屈光发育以及近视的影响

A: 在普通视觉环境下,注射高浓度和低浓度缝隙连接拮抗剂2周和4周后,可使豚鼠屈光向近视方向发展;对豚鼠进行形觉剥夺后,注射高浓度缝隙连接拮抗剂4周后,可增加近视形成量。

B: 在普通视觉环境下,注射高浓度和低浓度缝隙连接拮抗剂2周后,可使豚鼠眼轴延长。

周教授指出,阻断视网膜缝隙连接诱使豚鼠出现了近视,这提示视网膜缝隙连接所介导的视觉信号通路确实在屈光发育中起着重要作用。由于缝隙连接拮抗剂阻断缝隙连接蛋白并不具有特异性,因此难以明确是哪一类缝隙连接蛋白,以及哪一类视网膜神经元上的缝隙连接蛋白在其中发挥了主要的作用。为了进一步明确缝隙连接所接收到的具体视觉信号通路对屈光发育的影响,还需要进行大量的研究工作。


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