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遗传性视网膜疾病的治疗方法新进展

2021-08-06 11:29:00
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编者按：在全球疫情形势严峻的情况下，第33届APACRS会议于7日30日—31日在线上圆满举办，为听众带来一场精彩绝伦的学术大餐。遗传性视网膜疾病的研究在本次会议中的关注度居高不减，其影响着1/4000的人群，可导致成人和儿童视力丧失，其中50%的患者并没有家族史。临床上遗传性视网膜疾病是一组症状各异的疾病，一般是双侧对称的视网膜异常。针对这组疾病的基因治疗需要有效和准确的基因分型，过去的35年中，在识别导致所有类型的遗传性视网膜变性的基因和突变方面取得了巨大进展。到目前为止，已经绘制出307个视网膜疾病位点，鉴定出271个致病基因。APACRS会议上，来自新加坡国家眼科中心的Choi Mun Chen教授为参会者带来关于遗传性视网膜疾病治疗方法进展的专题讲座。

遗传性视网膜疾病的治疗方法新进展

遗传性视网膜疾病的治疗方法主要分为两个方向：一是防止细胞死亡，如基因增加（向一个细胞上添加一个基因）、基因编辑（修改现有的遗传密码）、基因失活（通常是使显性的阴性基因沉默）和RNA治疗。二是组织替代，如视网膜移植、干细胞治疗和人工视网膜。Choi Mun Chen教授详细阐述了基因治疗和干细胞治疗的相关进展。

一、基因治疗进展

1.Leber先天性黑矇（LCA）的治疗进展

LCA于1869年首次被报道，是一种婴儿期发病的视锥-视杆营养不良。每100000个新生儿中会出现2-3例，占5%的先天性盲。该病是一种常染色体隐性遗传病，婴儿期就视力低下，有眼球震颤等基本症状。

2008年，一篇论文报道了首例安全且有效的AAV介导的RPE65转染的结果，即在患者最受影响的眼球进行单次视网膜下注射携带RPE65基因的腺相关病毒（AAV）2载体。结果表明，没有严重的不良事件；这三名患者中的任何一位在 Goldmann视野测量中的视力或周边视野都没有临床上的显著变化；在视网膜电图上，视网膜反应没有变化；一名患者在微视野和暗适应视野中的视觉功能有显著改善，且该患者的视觉活动性在主观测试中也表现出改善；在首次基因治疗的3年后，对对侧眼进行RPE65基因治疗，这种干预改善了第二只眼球的状况。2017年，FDA批准Luxturna（voretigene neparvovec-rzyl）被用于治疗先天性视力丧失的儿童和成人。4年随访RPE65相关Leber氏先天性黑矇3期试验的结果显示，28例患者中的24例从治疗后1年到3-4年随访期间功能视力稳定；但该治疗的人数少，且接受治疗的平均年龄尚小，仅14.7岁。

2.无脉络膜症的治疗进展

位于X染色体上的REP1基因缺陷会导致无脉络膜症。向视网膜色素上皮细胞（RPE）和光感受器细胞附近进行中心凹下注射携带非突变CHM的AAV载体。2011年，首次人体1/2期临床试验旨在测试2种剂量病毒载体对无脉络膜症进行基因治疗的安全性和有效性；最初低剂量载体的基因治疗治疗了6名患者，后来标准剂量载体的治疗治疗了8名患者；2014年，首批6名患者的视锥、视杆功能改善；2016年，在首批6名患者中，2名患者的治疗眼的早期改善情况持续到了治疗后3.5年，尽管对照眼有进行性变性；2016年后续的2期临床试验启动，用1/2期临床试验中的标准剂量治疗了30多名无脉络膜症患者；2018年，基于1/2期临床试验成功结果的国际性3期临床试验启动，正在招募来自6个国家的140个参与者，是迄今为止世界最大的基因治疗试验。

3.Stargardt 病（STGD）的治疗进展

STGD是遗传性青少年黄斑变性的主要原因。ABCA4基因的突变会导致该病。ABCA4是一种编码视网膜中维生素 A 转运蛋白的基因。有缺陷的维生素 A 转运会导致维生素 A 二聚体的加速形成，会导致包括 STGD在内的视网膜变性。

ABCA4-/-小鼠的概念验证研究表明，视网膜下给药携带人ABCA4基因的慢病毒载体与A2E的积聚、矫正的脂褐素水平、改善的RPE形态和视网膜功能有关。基于这些发现，首个基于基因的治疗STGD的临床试验进入人体研究阶段，即SAR422459(LV-ABCA4)的研究工作正在进行中。另外，疾病调节药物ALK-001也被用于治疗STGD。ALK-001是维生素A的一种改良形式，其中的3个普通氢原子被无害的氘原子取代，这使2个维生素A分子难以结合，并形成有毒A2E二聚体。在该药物的临床前试验中，在Stargardt基因突变的小鼠的饮食中给予ALK-001而不是普通的维生素A，试验结果显示，大量A2E产生且视力保存；基于该药物的为期2年的2期双盲安慰剂对照研究TEASE，招募了50名ABCA4具有明确界定的萎缩区域的受试者，每天口服一次ALK-001。

除了以上提及的临床试验，截止2021年6月20日，ClinicalTrials.gov网站可以搜索到针对LCA、无脉络膜症等遗传性视网膜疾病的40项眼部基因治疗试验。

二、干细胞疗法进展

干细胞疗法属于细胞替代疗法形式的再生医学。不论由哪种潜在的遗传原因引起的遗传性视网膜疾病，该疗法可以使用相同的治疗药物。多种细胞产品正在评估中，包括胎儿衍生的细胞、脐带细胞和多能来源（包括胚胎干细胞和诱导多能干细胞）的视网膜细胞衍生物。各种细胞支架也正在评估中。但是，该疗法也具有一定的局限性，目前尚不知疾病过程是否会影响多个视网膜细胞类型。

治疗遗传性视网膜疾病的建议

最后，Choi Mun Chen教授提出了未来治疗遗传性视网膜疾病的几条建议：首先，建立遗传性视网膜营养不良数据库和注册表；其次，临床表型的详细记录至关重要，包括病史、家族史和多模态成像；再者，把基因检测作为一种新的护理标准，向患者及其家庭成员提供有关疾病的遗传性质、遗传传播和该病对其他家庭成员的影响的信息；此外，向患者提供有关正在进行的或者未来即将进行的临床试验和新疗法的信息。