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齐慧君教授：警惕羟氯喹视网膜病变丨COA2021

2022-01-20 20:05:00
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编者按：氯喹（CQ）及类似物羟氯喹（HCQ）的视网膜毒性已被认识多年。HCQ和CQ相比许多用于免疫或炎症疾病的替代药物，系统性副作用更少，其中HCQ副作用更少。目前HCQ广泛用于治疗SLE、类风湿性关节炎以及相关的炎症和皮肤病，正考虑将其应用于糖尿病、心脏病和辅助癌症治疗。在COA02021会议上，北京大学人民医院齐慧君教授详解了HCQ视网膜病的患病率和风险因素，希望能够助力临床，将HCQ视网膜病患者的不可逆视力丧失风险降至最低。

什么是HCQ视网膜病变？

长期服用HCQ，其毒性可造成视网膜的光感受器及RPE层不可逆的损伤，典型表现为双侧牛眼样黄斑病变，即中央凹旁出现RPE脱色环，该环避开了中央凹。损伤严重之前，视力通常很好，大多数患者没有视觉症状，少数患者在阅读时可能会注意到中央旁暗点。如药物暴露持续，功能紊乱区域扩大，RPE受累，侵犯黄斑中心，导致视力下降，有时可能出现黄斑囊样水肿、广泛的RPE、视网膜萎缩，伴有视力丧失、视野缺损和夜盲。

HCQ视网膜病变的发病机制尚不清楚，齐教授表示目前存在两种解释：

一种解释认为HCQ抑制OATP1A2（有机阴离子转运多肽）的摄取，该多肽在RPE细胞中表达，参与全反式视黄醇的循环，提示HCQ可能对视觉循环产生影响，HCQ显著抑制人胚胎肾细胞（HEK293）和原代人RPE细胞对全反式视黄醇的摄取，并引起RPE通透性的增加。

另一种解释认为HCQ首先引起光感受器细胞的损伤，继发RPE损伤。已知HCQ会影响溶酶体的pH值和功能，这可能是光感受器外节的吞噬作用、溶酶体与RPE的功能和自噬在RPE内受到损害，影响光感受器细胞膜的稳定性，最终影响功能。而且视网膜和视网膜色素上皮的解剖特征与中央凹旁或黄斑外损害模式之间的相关性，尚未确认。疾病的黄斑定位表明光吸收或锥体代谢可能起作用，目前仅是猜测。动物研究表明，CQ暴露会对内、外视网膜造成损害，但最近也有研究表明，HCQ毒性不会明显损害内视网膜。临床中的主要损害是光感受器，随着外核层退化，RPE也会发生继发性破坏。病理组织切片显示存在不规则色素上皮细胞和感光细胞损害。

研究表明：每日剂量是HCQ毒性风险的决定因素

HCQ视网膜病变相关因素的研究

迄今为止，一项与HCQ相关的研究显示，2361名服用HCQ大于5年的患者进行了10-2个视野和SD-OCT评估，总体毒性患病率为7.5%，尽管其随每日剂量和使用时间的不同而有很大差异。每日剂量是HCQ毒性风险的决定因素，风险与实际体重的关系比与理想体重的关系更密切，体重偏低患者的风险更高。

4.0-5.0 mg/kgABW时患者，最初5-10年内风险非常低，但此后风险显著增加，20年后增加到20%左右。服用5.0 mg/kgABW的患者，在治疗前5年的风险小于1%，在10年内的风险小于2%，20年后可能超过50%。每日服用的药物剂量增高，风险随之升高。虽然低剂量药物服用风险较小，但长期使用是否有真正“安全”的剂量尚不清楚。

该研究显示，大多数欧洲血统的患者典型的中央凹旁分布（非裔美国人和西班牙裔人类似）；其他种族的患者人数太少，无法得出结论；大多数亚洲血统的患者血管弓附近的周边黄斑外分布中表现出初始损伤。但齐教授团队观察患者发现，亦显示中心凹旁分布。

毒性危险因素中的主要因素

1.每日剂量：剂量>5.0 mg/kg会显著增加人群风险和年递增风险，极端剂量可能极其危险。

2.使用时间：即使是使用推荐剂量的患者，使用数十年后也存在较大风险。“累积剂量”（结合每日剂量和持续时间）是一个简单的风险指标。

3.肾脏疾病：毒性很大程度上被肾脏清除，肾脏疾病在SLE和相关疾病中并不少见，因此肾脏疾病患者的血液药物水平可能会达到不可预测的高水平，需要调整剂量和筛查频率。

4.三苯氧胺的使用：同时服用他莫昔芬会使毒性风险增加约5倍。原因尚不清楚，他莫昔芬本身存在视网膜毒素，可能导致不良的代谢协同作用，需仔细给药和筛选。

5.视网膜和黄斑疾病：潜在视网膜疾病的患者可能有更高的毒性风险，尽管暂时没有具体数据证实。黄斑病变可能导致检测异常，干扰筛查程序。因此，明显的中央感光细胞丢失是HCQ用药的禁忌症。

毒性危险因素中的次要因素

1.年龄：衰老组织对药物毒性作用的抵抗力较低，老年患者的风险似乎更高。然而，最近的人口统计学研究发现，年龄和毒性风险之间没有显著的相关性。

2.肝脏疾病：肝脏参与药物的代谢，但肝脏疾病与毒性之间没有明确的联系。

3.遗传因素：一些患者具有HCQ毒性的遗传易感性（例如ABCA4基因异常），但一份新报告表明，一些非致病性ABCA4多态性实际上可能具有保护作用。细胞色素P450基因多态性可能影响血液浓度。遗传因素可能是欧洲和亚洲眼睛疾病预测差异的基础。

HCQ视网膜病变：损害不可逆，早期筛查十分重要

齐教授仔细查阅了HCQ相关指南建议，并进行了归纳总结

2016年AAO声明，氯喹和羟基氯喹视网膜病变筛查建议中给出建议，建议保持HCQ每日剂量<5.0 mg/kgABW。遵循本指南将最大限度地降低视网膜病变的风险，允许大多数患者长期使用HCQ。同时给出了筛查理由：HCQ和CQ视网膜病变是不可逆的，即使停药，细胞损伤也可能继续进展。当发现视网膜病变进展到靶心时，该病可能仍继续进展，通常伴有中心凹变薄，最终导致视力下降。当视网膜病变在RPE损伤前被早期识别，停药后患者只有轻微、有限进展，且中心凹没有受到威胁。因此，筛查可能无法“预防”损伤，但如果运用得当，可以在患者视力受到显著影响之前，保存患者的视功能。必须强调的是，HCQ是一种有效药物，筛查可以被视为帮助患者继续HCQ的一种手段（不因不确定的结果而停药），也可以被视为预防严重视网膜损伤的一种手段（通过早期识别明确的结果）。

基线检查：开始用药的第一年内进行基线眼科检查，最关键的是对黄斑的眼底评估，以排除任何潜在的疾病。虽然基线视野和SD-OCT总是有用的，但在基线时获得它们并不重要，除非存在可能影响筛查试验的异常（如局灶性黄斑病变、青光眼）。

初次筛查：考虑到HCQ或CQ视网膜病变的初始风险较低，且剂量合适且无主要风险因素，初次筛查可推迟至服药5年，随后一年检查一次，因为毒性发展缓慢。对于有主要危险因素的患者，应尽早开始筛查，可考虑进行更频繁的筛查。在每次就诊时检查与体重相关的剂量，询问全身状况的变化，如严重体重减轻、肾病或三苯氧胺的使用。

各指南给出的筛查时间建议

英国皇家眼科医师学院（RCOphth） 2009年联合指南建议，连续服用HCQ5年以上的患者转诊至眼科医生。

AAO指南（2011年和2016年）明确指出，筛查计划应在HCQ/CQ治疗5年后开始，如存在额外的危险因素（肾衰竭、他莫西芬使用等），筛查可以在治疗5年前开始。

HCQ的生产厂家没有规定一个用药期限，累积剂量也可以用来评估HCQ的眼科毒性。2011年AAO指南指出，累积剂量大于1000g增加了视网膜病变的风险（相当于400mg治疗6.85年，200mg治疗13.7年），因为除非患者日常用药超过最大量，否则累积量达到1000g的时候，患者用药已经超过5年。但定义大于1000g的累积HCQ剂量高风险有争议。

推荐的筛选所做的检查：建议使用自动视野和SD-OCT进行常规初筛[10-2视野模式（非亚洲），24-2或30-2视野模式（亚洲患者）]，其他有用的筛包括mfERG、FAF、微视野、自适应光学视网膜成像。

图1. 筛选流程

HCQ视网膜病变的治疗

除了停药外，目前还没有任何饮食或药物疗法证明对预防、治疗或降低HCQ视网膜病变风险有效，甚至即使停药，也不能阻止视网膜病变的进展。如毒性在RPE损伤之前被确认，通常是轻微的，AMD或黄斑营养不良的患者有时建议避免过度阳光照射，并保持叶黄素和玉米黄质的摄入。但对于暴露于HCQ风险的患者或识别出视网膜病变并停药的患者，此类建议的价值尚不清楚。一旦发现患者出现HCQ性视网膜病变的明确迹象，应与患者和开处方的医生一起讨论，做出停止用药的决定，以确保医疗风险得到控制（如SLE的潜在发作），并告知患者可能存在进一步视力丧失的风险。早期发现，风险较小，但如果已经出现黄斑中心病变，风险较为显著，损害不可逆，故早期筛查十分重要。

小结

HCQ视网膜病变不可治疗，造成的视力损伤不可逆，是严重的眼科疾病。如果在RPE发生变化之前识别出损伤，则可以保留中心视力。通过适当筛查和应对方案，药物毒性的经典特征——牛眼状视网膜病变将不再出现。筛查的目的不是在第一次出现临界异常时停止使用有价值的药物，而是在足够早的阶段识别明确的毒性迹象，以防止视力丧失。眼科医生可通过筛查，向医疗同事、患者建议风险、安全剂量和适当的筛查程序等方式，加强对HCQ视网膜病变的预防，及可能挽救更多患者的视力。

专家简介

齐慧君教授

主任医师，北京大学人民医院眼科眼底激光中心主任，中国医师协会眼科医师分会眼科药物治疗学组委员，中国女医师协会眼科专委会激光影像学组委员，中国老年医学会眼科分会眼底病学术工作委员会委员，中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会糖尿病眼病学组委员，海峡两岸医药卫生交流协会眼科专委会黄斑病学组委员，中国医学救援协会动物伤害救治分会常务理事，北京海淀法院专家咨询委员会委员，中华医学会眼科分会会员，国际眼科杂志中文版审稿人。

擅长各种常见及疑难眼底病的的诊断和治疗，擅长运用眼科激光治疗各种眼科疾病，擅长抗VEGF药物治疗各种眼底疾病，擅长玻璃体视网膜手术及各种眼科外眼手术。