编者按：2025年7月13日，Retina ExchANGe眼底病国际对话前沿论坛在北京盛大举行。会议汇聚了包括ARVO主席Sadda教授、Euretina候任主席Eter教授在内的国内外顶级专家，共同研讨眼底病领域的热点议题及最新进展。首期我们分享了孙大卫教授“起始法瑞西，初治即优治”的临床治疗优选方案，本期病理机制篇将聚焦赵明威教授《双通路远见——三问三答全球视野》与俞素勤教授《Ang-2在眼底血管性疾病中的作用》，剖析Ang-2因子在眼底血管性疾病中的调控机制，探讨拮抗Ang-2通路在DME和nAMD治疗中的关键意义，深入了解法瑞西单抗抗Ang-2通路在药理机制方面的强大优势。

赵明威教授

俞素勤教授

既往研究显示，在眼底血管性疾病患者玻璃体腔内，Ang-1仍维持正常生理水平，而Ang-2浓度明显升高，大量Ang-2竞争结合Tie-2/整合素通路[1]，周细胞脱落丢失，并与VEGF协同作用，导致内皮紧密连接减弱，炎症反应增多，血管渗漏，血管稳定性严重破坏，最终形成新生血管。因此，拮抗Ang-2通路势在必行。

法瑞西单抗治疗DME：干积液、少复发，更适合中国DME患者

多部专著[2]已经论述：周细胞丢失是糖尿病性视网膜病变发生的第一步。周细胞凋亡造成血管壁受损，血管稳态破坏，引发微动脉瘤、静脉串珠等一系列临床异常[3]。周细胞丢失如同触发糖尿病性视网膜病变血管连锁反应的第一张多米诺骨牌，需要尽早保护，避免加剧血管渗漏和糖网进展。

那么，哪些因素导致了周细胞丢失？与持续高血糖相比，血糖波动对人周细胞凋亡的影响更为显著[4]。高血糖诱导Ang-2水平升高，促使周细胞与内皮细胞附着出现明显的形态学变化，形成早期可逆的周细胞桥[5]，而Ang-2和血糖波动则是引起周细胞凋亡的关键因素[6,7]。因此，拮抗Ang-2、保护周细胞是从源头修复血管，控制糖网的更优选择。

中国糖尿病患者数量达1.48亿，位居全球第一，全球每四名糖尿病患者中，就有一名中国患者，同时，中国糖尿病血糖控制不佳，血糖波动大[8]。血糖波动加剧了周细胞迁移/凋亡，导致DME患者黄斑渗漏和积液反复[9]。然而，传统的单通路抗VEGF药物仅针对内皮细胞血管持续渗漏，无法稳定血管，积液消除效果不佳[10]。

法瑞西单抗在传统抗VEGF保护内皮细胞的基础上，新增抗Ang-2通路保护周细胞，稳定血管不渗漏。不仅快速消退已有积液，更从源头控制渗漏进一步发生，降低水肿复发。研究证实，法瑞西单抗治疗DME在loading期近80%患者积液完全消退，4年研究结果证实，约80%患者延长给药时间至大于等于12周[11]。

初始使用法瑞西单抗治疗DME的大型循证研究YOSEMITE/RHINE汇总分析显示，法瑞西单抗组BCVA提高与CST较基线减少均优于阿柏西普，中国DME患者疗效相比全球人群更具优越性[12]。

FARSEEING大型中国真实世界研究的DME治疗期中分析显示，约60%DME患者3个月视力提升至少1行，SRF消退显著，CST下降约83μm[13]。

综上，法瑞西单抗治疗DME干积液少复发，更符合中国DME患者需求，疗效显著。

法瑞西单抗治疗nAMD：稳主干、消分支，新生血管渗漏一网打尽

nAMD新生血管可分为主干型MNV和分支型MNV。主干型MNV血管粗大，血管密度和分支指数低，小动脉为主，由于周细胞贴附少，持续渗漏，因此对VEGF不敏感，主要受到Ang-2影响；分支型MNV管径纤细，血管密度和分支指数高，以毛细血管成分为主，易出芽和生长，无周细胞包裹，持续渗漏，因此同时受到Ang-2和VEGF影响。

对主干型MNV而言，Ang-2异常升高阻碍主干型MNV的成熟进程。Ang-2与整合素结合，诱导周细胞脱落和凋亡，阻碍周细胞覆盖，导致管腔扩张，血管成熟受阻，导致不稳定渗漏。同时，主干型MNV缺乏周细胞的血管壁，Ang-2结合Tie-2通路，诱导内皮细胞不稳定，血管内皮细胞结构松散，因此持续渗漏。

小鼠模型中，拮抗Ang-2后，周细胞覆盖增多，内皮稳定，血管张力增强，管腔变小，从而减少渗漏[14]。

对分支型MNV而言，当Ang-2异常升高时，可诱导尖端细胞迁移，向外生长出芽新生血管，同时，高表达的Ang-2促进内皮细胞增殖能力比VEGF更强，且与VEGF协同作用，更强促进分支型MNV生成，加剧渗漏。

在拮抗Ang-2后，由于周细胞包裹内皮尖端细胞，中断血管新生过程。双重拮抗Ang-2/VEGF协同增效，减少CNV渗漏，促进CNV消退[15]。

中国MNV患者初治时，往往同时存在主干型（77.5%）和分支型（76.9%）两种新生血管[16]。nAMD患者起始就要同时针对主干型MNV和分支型MNV，稳主干，消分支，新生血管渗漏一网打尽。法瑞西单抗是目前唯一同时拮抗Ang-2和VEGF的药物：通过抗VEGF稳定内皮细胞，萎缩分支新生血管；通过抗Ang-2保护周细胞，稳定主干血管，增强分支新生血管萎缩，共同抑制渗漏。同时通过改良Fc，减少系统暴露和潜在的炎症风险。因此，在nAMD患者中，法瑞西单抗是减少血管渗漏，改善预后的不二选择。

百家争鸣，多维度论道法瑞西拮抗Ang-2通路独特优势

王红教授：“高血糖引起的Ang-2的高表达会导致周细胞最开始凋亡，以及随后的视网膜血管渗漏、MA、IRMA、静脉串珠样改变等病理变化，因此应当更早启动抗Ang-2，保护周细胞，从源头稳定血管不渗漏，维持血管稳定性，这体现了初治选择法瑞西单抗的优越性和必要性”。

于强教授：“一款药物若要在临床实践中真正带来变革，需要体现创新性并实现疗效与安全性双获益。从现有临床研究数据看，单纯提高抗VEGF浓度似乎并未显著提升对积液的控制能力，也并未获得更长的给药间隔。而部分单抗类药物存在的眼内炎事件风险，是临床非常关注和担忧的。眼底治疗领域，法瑞西单抗是目前全球唯一双通路创新机制药物，积液消退疗效好，4个月长间隔，安全性也有保障，真正意义上改变了眼底治疗的格局”。

张天资教授：“在临床工作中，法瑞西单抗通过同时抑制Ang-2和VEGF-A，实现了周细胞保护、干积液、少复发和更长间隔。这种'双通路协同'机制，相比传统抗VEGF，从根本上改变了DME的治疗范式，使过往单通路药物积液消除不佳，疾病易复发，需要频繁治疗等问题获得了明显改善”。

李涛教授：“机制探索是应对临床挑战、优化治疗并最终改善患者预后的核心驱动力，它为解决未满足临床需求、探索新靶点、理解复杂疾病以及设计更有效的临床试验提供方向，是临床实践不断进步和突破的源泉。正是通过对Ang-2通路在nAMD、DME等眼底疾病发生发展过程中的作用机制不断发掘，才有了法瑞西单抗的诞生，也因此改变了我们的临床实践”。

总结：作为全球首个专为眼内注射研发的同时靶向VEGF-A和Ang-2的创新双特异性抗体，法瑞西单抗拮抗Ang-2通路，保护周细胞，促进内皮紧密连接，从源头稳定血管不渗漏。早在2024年11月，法瑞西单抗就已成功列名国家医保目录，通过医保政策的支持，降低了治疗负担。法瑞西单抗创新双通路机制，卓越疗效，更高性价比，是治疗DME和nAMD初治首选。

下期预告

“影像学生物标志物”如何成为眼底病医生手中的“神兵利器”，助力药物疗效评估，辅助优化眼底血管性疾病治疗方案？敬请期待下期（影像学生物标志物助力药物疗效评估篇）。

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参考文献

1. Zhou H, et al. BMC Ophthalmol. 2020;20:15；2.Hongxia Yang, Xixi Yan, Yuhong Nie et al. Aqueous Humor Cytokines Levels in Polypoidal Choroidal Vasculopathy before and after intravitreal injection of Conbercept, 25 August 2022 3. Regula JT, et al., Mol Med. 2016;8(11):1265-1288.

2. 《Gass黄斑病学图谱》、《图说视网膜血管疾病》等

3. Corliss BA, et al. Pericyte Bridges in Homeostasis and Hyperglycemia. Diabetes. 2020 Jul;69(7):1503-1517.

4. Beltramo E, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2009 Sep;25(6):566-76.

5. Corliss BA, et al. Pericyte Bridges in Homeostasis and Hyperglycemia. Diabetes. 2020 Jul;69(7):1503-1517.

6. Hans-Peter, et al. Diabetes 2004;53(4):1104–1110

7. Beltramo E, et al. Acta Ophthalmol. 2018 Feb;96(1):e19-e26

8. 中华医学会糖尿病学分会.  中华糖尿病杂志, 2025, 17(1):16-139.

9. Nicole Decker, et al. ARVO 2024 Annual Meeting Abstract .

10. Nicole Decker, et al. ARVO 2024 Annual Meeting Abstract .

11. Patricio Schlottmann,  et al.   Presented at the 24th EURETINA Congress. 19–22 September 2024.

12. Xiaorong Li, et al.  Presented at the 39th Asia-Pacific Academy of Ophthalmology Congress. Bali, Indonesia. 22–25 February 2024.

13. 刘堃, et al. 第二十六届眼底病学术交流会议暨国际视网膜研讨会.2025年6月4-7日.

14. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Jul 22;105(29):10167-72

15. Regula JT, et al., Mol Med. 2016;8(11):1265-1288.

16. Yanık Ö, et al. Eye (Lond). 2024 Jun;38(9):1714-1721.

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