青光眼滤过手术（Glaucoma Filtration Surgery, GFS）是控制眼压、延缓青光眼进展的重要外科手段。但术后滤过泡纤维化仍是导致手术失败的主要原因之一。目前临床使用的抗代谢药物如丝裂霉素C虽能延缓瘢痕形成，但这类药物毒性较大、存在副作用，同时长期抗纤维化效果有限。因此，寻找一种更加安全有效的治疗药物是目前青光眼治疗相关研究的重点之一。近年来，青蒿素衍生物——青蒿琥酯（Artesunate, ART）的抗纤维化效应备受关注。中南大学湘雅二医院江冰教授团队围绕“青蒿琥酯拮抗眼部纤维化的效应及机制”开展了系列研究，依次从药效验证、机制探究到纳米递送系统的构建，系统性揭示其治疗潜力。相关成果分别发表于FASEB J、Int Immunopharmacol及Drug Deliv Transl Res。

青蒿琥酯抑制成纤维细胞活化、诱导线粒体依赖性铁死亡

研究团队在兔GFS模型及人源眶周成纤维细胞中发现，青蒿琥酯显著抑制α-SMA等纤维化相关蛋白表达，减少瘢痕形成。机制上，ART可阻断TGF-β1/SMAD2/3与PI3K/Akt通路，终止成纤维细胞活化。同时，ART诱导线粒体膜电位下降、铁依赖性脂质过氧化，降低线粒体GPX4表达，从而引发线粒体依赖的铁死亡。过表达mitoGPX4或使用铁死亡抑制剂可逆转青蒿琥酯诱导的铁死亡。研究证明，青蒿琥酯通过抑制成纤维细胞活化和诱导线粒体依赖性铁死亡减少活化的成纤维细胞进而限制纤维化的发生。

青蒿琥酯刺激ROS产生激活Nrf2/HO-1通路，诱导HO-1依赖性细胞衰老

（2024，Int Immunopharmacol，JCR Q1）

团队结合转录组学分析进一步阐明了低浓度ART的抗纤维化机制。研究显示，ART增加胞质与线粒体ROS水平，激活Nrf2/HO-1抗氧化通路，HO-1的持续性高表达对Cyclin D1/CDK4-pRB轴产生抑制作用，进而诱导G1期细胞周期停滞与衰老（SA-β-gal染色、p21升高）。在HO-1被siRNA敲低后，ART诱导细胞衰老的效应消失，同时其抗纤维化效应受到限制。研究结果证明，青蒿琥酯诱导成纤维细胞HO-1依赖性细胞衰老，缓解手术部位纤维化。

纳米递送体系提升青蒿琥酯眼部抗纤维化应用潜能

为解决青蒿琥酯在临床应用中存在的水溶性差、易降解、半衰期短等问题，研究团队构建了以壳聚糖为载体的纳米药物系统（CS@ART）。该系统具备良好的粒径稳定性、高药物包封率与持续缓释能力，显著改善了青蒿琥酯的理化性质。在兔GFS模型中，CS@ART在术后3天可显著减少IL-6表达和炎细胞浸润；术后7天抑制成纤维细胞增殖和TGF-β1/SMAD、PI3K/Akt信号活化；术后28天持续降低瘢痕区域胶原沉积及纤维化蛋白表达。相较于ART单体，CS@ART在更低剂量下即可发挥显著的抗纤维化效应，同时显著延长了药物在局部的释放时间与作用周期，为术后长期防瘢痕提供了更可持续的治疗策略。

展望：青蒿琥酯作为青光眼术后抗纤维化药物的临床转化

青蒿琥酯作为临床现行的抗疟疾药物，具有良好的安全性和耐受性，江冰教授团队首次系统性地验证了青蒿琥酯在眼部抗纤维化的效应及安全性，揭示了药物介导HO-1依赖性的成纤维细胞衰老、线粒体依赖性铁死亡等新机制。同时，团队创新构建的纳米递送系统显著延长药物作用时间，提升了局部治疗效率。上述研究为青蒿琥酯在眼科领域的再定位与临床转化奠定了坚实基础。下一阶段，课题组将持续推进其在青光眼术后抗纤维化治疗中的临床前研究和制剂开发，力求早日实现从实验室到临床的有效过渡。

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