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——中国之声眼科系列栏目
齐慧君
北京大学人民医院眼科
到目前为止，抗VEGF药物已经问世15年了，给眼科学带来了非常大的改变和影响，是眼科的一个里程碑。在2014年6月网络上有一段话，抗VEGF疗法已经成为一种潮流，是眼科医师最先进的武器，是患者的福音。在该类药物出现之前，湿性老年黄斑变性（wAMD）还没有有效的治疗方法。而现在,大批的AMD患者因此得到了有效治疗，同时也改写了AMD的治疗指南,将AMD的致盲率降低了约30%。而它的出现也同时改变了过去糖尿病性黄斑水肿（Diabetic macular edema，DME）、视网膜静脉阻塞（Retinal vein occlusion，RVO）等眼底顽疾束手无策的局面[1-5]，近几年抗VEGF治疗也列入指南中。可以说抗VEGF药物改写了AMD的治疗历史，更改写了眼底病的治疗史，同时对眼科及相关医疗行业产生具有巨大的影响。抗VEGF在中国应用的10多年时间，也给我们的众多的患者带来了福音，自2017年9月wAMD治疗纳入医保后，到2020年1月起，更多的适应证纳入医保，让更多的患者得到规范化的治疗。
眼内新生血管的形成是多种眼部疾病的共同病理改变，其对眼部造成的不可逆性损害已成为重要的致盲原因之一，当下仍缺乏针对此类疾病的早期治疗手段。研究表明[6]，新生血管眼病的发病机制均与血管内皮生长因子（VEGF）的过量表达有关，VEGF广泛分布于人体内，生理情况分泌的VEGF对维持血管完整性起着重要作用，但是过度表达则会使血管异常增殖，而组织的慢性缺氧是导致VEGF病理性高表达的核心因素。在不能完全消除原发病的情况下，基于独特的病理生理作用，抗VEGF药物应运而生。VEGF是一种同源二聚体糖蛋白，广泛存在于人体内各种器官，在眼部主要分布于视网膜周细胞、血管内皮细胞、色素上皮细胞等。VEGF 有 VEGF-A、 VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 、VEGF-F和胎盘生长因子（Placenta Growth Factor）7个亚型，当中以 VEGF-A活性最强[7]。研究发现[8]VEGF的生理功能主要有:
1.能直接诱导血管内皮细胞进入有丝分裂阶段，促进新生血管的形成。
2.增加血管内皮细胞的通透性，使血浆蛋白、纤维蛋白原等大分子物质溢出血管外，为新生毛细血管网的形成提供丰富的基质; 刺激间质细胞转化成成熟的血管基质，从而加速血管生成; 改变胞外基质，间接加速血管生成。
3.具有保护神经的作用，因其可抑制神经元的凋亡，促进神经元的增速，对视网膜神经有保护的作用。
4.抗血栓形成，从而保护血管。
抗VEGF药物是转化医学应用的典范，临床上通过黄斑变性的临床特点发现了新生血管是该病的主要病因，根据发病机制，在实验室中制备出单抗，再次应用于临床，成功治疗了AMD。这个过程是转化医学应用的经典案例，也为我们临床与基础实验的结合提供了启发和参考。抗VEGF药物经历了几代的更迭，从最初的Macugen，VEGF-A165单体的寡核苷酸，到单克隆抗体Avastin和Lucentis，更到后来的抗体融合蛋白Aflibercept和Conbercept，不但与VEGF结合的靶点更多，产生的效果也更强。
目前抗VEGF药物有下面几种
1.Pegaptanib sodium( Macugen,哌加他尼钠)
最早获批用于临床，作为一种人工合成的RNA，只能特异性结合VEGF-165，而不会与其他VEGF异构体结合或仍有生物活性VEGF-165裂解片段相结合，可以阻断完整的VEGF-165生物活性，阻碍其与VEGF受体结合，抑制新生血管的形成和发生。首次将抗VEGF 药物应用于人眼玻璃体腔内注射，治疗wAMD，能减缓病情进展，提高患者生活质量。在临床试验中，Macugen的临床数据明显优于安慰剂，但大多数患者视力仍然呈下降趋势，现在临床已很少应用此药。由 Eyetech 制药公司和辉瑞公司共同开发，2004年12月20日得到美国食品药品管理局批准用于眼科临床。
2.Bevacizumab( Avastin,贝伐单抗)
由 Genentech 公司研发，于 2004年2月经美国食品药品管理局批准后成为首个上市的抗癌新药和抗血管形成抑制剂之一。2005年首次报告Avastin玻璃体注射治疗wAMD的案例。该药物是利用基因工程重组的全长 VEGF单克隆抗体，由鼠源性抗体和人类 IgG 组成，相对分子质量约为149KD。Bevacizumab 可以拮抗VEGF-A的所有同源异构体，阻止VEGF与内皮细胞表面的VEGF 受体结合，从而减轻血管通透性和阻断新生血管的形成。尽管现在大量眼科临床研究表明，该药用于血管增生性疾病，并取得了很好的疗效，但 Bevacizumab 自始至终未批准用于眼科临床[9]。
3.Ranibizumab( Lucentis,雷珠单抗)
瑞士诺华制药公司的 Ranibizumab 自研发时就定位为眼科用药，2006年6月30日获美国FDA批准用于眼科临床治疗年龄相关性黄斑变性。2012年6月CFDA批准上市也用于wAMD。其作用与 Bevacizumab类似，均能与VEGF-A的同源异构体结合。但是，Bevacizumab 作为全长的重组人源化抗体，相对分子质量为149KD，而Ranibizumab 只是截取了Bevacizumab 的Fab片段，并通过基因工程对其中6氨基酸序列进行了更改，相对分子质量为 48KD, 且对VEGF更具有亲和力[10]。玻璃体腔内注药能使药物直接接触视网膜，进而透过视网膜内界膜、视网膜色素上皮质渗透至脉络膜。理论上认为 Bevacizumab 因分子量较大，透过视网膜内界膜困难，进而研发出分子质量小的 Ranibizumab，但是目前并没有得到实验的证实，且临床上研究表明两者之间的疗效并无明显不同[11]。2010年美国FDA批准用于RVO导致的黄斑水肿的治疗，2012年和2015年美国FDA分别批准用于DME的治疗和DR的治疗，2013年7月获欧盟委员会批准，用于治疗病理性近视继发的脉络膜CNV。2020年1月1日开始，雷珠单抗对于50岁以上的wAMD、DME、脉络膜CNV、RVO继发的黄斑水肿的四个适应证被纳入医保。
4 .Aflibercept ( Eylea,阿柏西普)
新一代的 Aflibercept 是一种人类重组融合蛋白，相对分子质量为115KD，能作用于VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子(PlGF)。它与VEGF-A亲和力是 Bevacizumab的100倍，这使Aflibercept即便在低浓度时也能有效阻断VEGF，且作用时间持久，从而延长注射间隔，减少注药次数[12]。Aflibercept在2011年11月获FDA批准用于wAMD,2012年9月被批准用于RVO引起的黄斑水肿[13]。2014年被批准用于DME，2015年2月获欧盟委员会批准，用于RVO 引起的黄斑水肿。2020年1月1日开始，阿柏西普对于50岁以上的wAMD、DME的两个适应证被纳入医保。
5．Conbercept(朗沐，康柏西普)
Conbercept 是一类获得世界卫生组织国际通用名称的中国生物制品。该药一类是基因工程抗体药物，与Aflibercept 结构类似，但区别在于 Conbercept 包含了VEGF受体 Ig样区域，这样的结构能提高与VEGF的亲和力，还可阻断 VEGF-A所有亚型、VEGF-B和胎盘生长因子，提高结合速率，延长药物在体内的半衰期，分子量142KD。自 2013年年底经我国国家食品药品管理总局批准用于治疗 wAMD 后，Conbercept 也被用于DME和 RVO 引起的黄斑水肿，还有病理性近视引起的脉络膜新生血管的治疗等临床试验[13]。2020年1月1日开始，康柏西普对于50岁以上的wAMD、DME、脉络膜CNV的三个适应证被纳入医保。
抗VEGF药物的临床应用？
1.wAMD的治疗
wAMD的特征是脉络膜新生血管形成。wAMD 发生机制尚不清楚，目前发现 wAMD 是由于炎症反应促使多种生长因子过度表达，导致脉络膜新生血管的产生，而其中VEGF发挥了主要作用[14]。抗VEGF药物推出的初衷也是基于此，故其第一适应证是 wAMD，并且治疗效果已经得到了广泛认可。从开始的MARINA and ANCHOR试验[15-16]中每月注射患者可获得视力的提高和黄斑中心厚度的下降，到PRONTO研究[17]采取3+PRN 的方案，一年中可以获得和每月注射一样的结果，各国均有一年中注射次数的报道，从4.8-6.9次不等[18-25]，我们也总结我们自己国人的资料[26]，一年中平均注射5.1次，平均提高8.5个字母。而最新的研究则表明，多靶点的抗VEGF药物比起前3种单靶点抗VEGF药物效果更显著，Aflibercept和Ranibizumab 的VIEW研究指出,前者每月注射 2mg较后者每个月注射0.5 mg视力提高效果更明显[27]。另一抗VEGF药物我国自主研发的Conbercept在治疗wAMD上也获得很好的效果[28]。目前我国中华医学会眼科学分会眼底病学组中国老年黄斑变性临床指南及临床路径制订委员会指出[29]：抗VEGF治疗是治疗wAMD一线治疗方案，初始连续3针，然后按需治疗。
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2.PCV的治疗
自1990年Yannuzzi等[30]提出特发性息肉状脉络膜血管病变（IPCV）进行描述，提出其有别于AMD及其它视网膜新生血管性疾病，后改名息肉状脉络膜血管病变（PCV）以来，眼科医生一直对这个病非常关注。其眼底有特征性的表现：橘红样的息肉及伴有或不伴有分枝状的脉络膜血管网，常伴有渗出及浆液性和/或出血性色素上皮脱离，大家已非常熟悉。随着检查技术的进步(如Angio-OCT)和对PCV认识的深入，PCV在亚洲及中国的诊出率越来越高，占到wAMD的25-50%[31]，明显高于欧美国家。PCV一直被认为是wAMD的亚型或它的变异体[32-34]，但近来越来越多的学者认为PCV是不同于wAMD的另一种疾病，中国学者最近发现了中国PCV患者不同于AMD的基因[35]。PCV预后变异较大，但脉络膜上腔或玻璃体大量出血引起全盲的风险显著高于wAMD, Uyama 等观察了两年，50%患者维持较好视力，polyps有消退趋势，50%患者视力严重丧失。视力丧失的主要原因，纤维化，盘状瘢痕化及囊样变性，RPE萎缩及脉络膜萎缩以及出血进入玻璃体腔[36]。
治疗PCV的方法从热激光光凝、光动力学治疗（PDT）、玻璃体腔内注射抗VEGF制剂或曲安奈德，以及玻璃体腔注气使血移位等治疗方法。其中，PDT是一种最广泛使用的治疗，因为大多数研究使用PDT治疗PCV报道了有利的短期到中期的结果，稳定或改善视力和息肉达到80%至95%的消退率，但是PDT对消退BVN效果不好[37-39]，PDT单独治疗PCV长期观察3-5年视力不佳，有59%-79%息肉的复发率[40-41]，更严重的发生视网膜下大出血，RPE的撕裂以及视网膜的萎缩[42-43]。近几年研究认为PDT和抗VEGF治疗联合治疗PCV是比较好的方法[44-46]，认为PDT消退息肉比较好，抗VEGF治疗稳定和提高视力比较好，富士山研究更提出起始联合，认为起始联合治疗可以显著减少追加治疗的次数。但PDT的并发症仍然不能忽视，可以造成脉络膜缺血和视网膜下大出血。Laptop研究是一项为期2年4期前瞻多中心随机对照研究，对比PDT和雷珠单抗单药治疗PCV, 雷珠单抗单药治疗PCV在提高患者视力上明显优于PDT[47]。虽然PCV的发病机制还不完全清楚，而最近的报道又认为PCV与脉络膜的增厚，脉络膜静脉扩张高压及脉络膜的高渗透性有关，而非完全VEGF介导的[48]。但是VEGF参与了疾病的渗出性阶段，而且PCV患者的前房水中的VEGF与正常眼对比是明显升高的[49]，在PCV患者的标本中RPE细胞和脉络膜新生血管中VEGF是高表达的[50]，这些发现提供了用抗VEGF来治疗PCV的理论根据。近几年有许多研究表明可以，抗VEGF单药治疗可以减少视网膜下液，稳定患者视力，可以减少PDT的并发症，但注射贝伐单抗和雷珠单抗后息肉的消退率23%-40%[51,52]。近两年有报道阿柏西普治疗对雷珠单抗快速耐药的PCV患者转换药物后，有很好的效果，而且阿柏西普单药治疗PCV显示出息肉消退的比较高的有效率[53,54],日本学者报道单独应用阿柏西普息肉消退率47%-67%。2015年我们中国自己学者报道康柏西普治疗PCV显示出很好的效果，0.5mg组3次注射后息肉消退率46.4%，12月时息肉消退率56.5%[55]。近两年我们也在尝试用conbercept单药或联合普通激光（中心凹外的息肉）和PDT（中心凹下的息肉）的补救治疗，获得了一些初步的效果，康柏西普耐受性良好，眼的不良事件发生率很低。
随着一些多中心前瞻RCT研究的中期结果的陆续发布（如Everest 2 研究和Planet研究），以及先进的影像学技术的发展，对PCV的认识有了更新及更深入的了解，对PCV的治疗的理念在不断的变化当中，2018年5月，多国眼科专家联合发表PCV临床管理建议[79]更新将视力提升作为PCV管理最重要的目标，提高了抗VEGF单药治疗PCV的地位，抗VEGF疗法是PCV一线治疗，PDT作为补救治疗，活动性息肉，限制次数的使用，真实世界中Laser作为中心凹外的补救方法，经济安全，未来有必要观察息肉消退率的临床意义、寻找预测抗VEGF药物治疗反应的生物标志物，目前对PCV长期管理和预后的判断仍然存在空白。
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3.DR的治疗
糖尿病在我国的发病呈上升趋势，DR是糖尿病患者失明的主要原因。以往DR的主要治疗是激光治疗，随着抗VEGF药物的应用，其独特的靶向作用，不论是我国的治疗指南[56]，还是AAO最新发布的治疗指南，都把抗VEGF治疗加入指南当中，抗VEGF治疗是CI-DME的一线治疗，同时也是治疗重度NPDR、PDR及高危PDR的PRP治疗的辅助治疗，还有用于未被列入指南中的玻璃体切割手术前用药。
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糖尿病患者眼部的治疗之前都要做好全身血糖、血脂、血压的控制，这是至关重要的。抗VEGF药物主要用于DME治疗，抗VEGF药物能减少中心视网膜厚度和提高视力。我国的指南当中对于临床有意义的黄斑水肿（局灶性黄斑水肿），推荐抗VEGF治疗联合激光治疗，而弥漫性黄斑水肿首选抗VEGF治疗，而对于给药的方式指南中未提及。在DRCR.net、RIDE and RISE、RESTOR、REVEAL等研究中[57]都显示了抗VEGF治疗DME的有效性和安全性，推荐3+PRN的治疗方案。在治疗DME的同时，要根据DR的分期，严重NPDR以上的要联合全视网膜光凝。
在AAO的最新指南:抗VEGF 药物治疗 CI-DME 的一线治疗，同时推荐早期强化足量密集的治疗，PRP仍是严重NPDR之后的治疗选择。
玻切术前注射抗 VEGF 药物，可使眼底新生血管消退，减少术中出血、器械出入的次数; 使视网膜表面纤维机化易剥离，从而缩短术中时间。现公认术前注射抗 VEGF 药物最佳时间为术前 3 ~ 7 d。间隔时间过短，抗 VEGF 药物作用未能得到充分发挥, 而过长则使纤维机化收缩过度致牵拉加重[10]。
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4.RVO
RVO是继DR之后，视网膜血管病变导致视力下降的第二大最常见病因。以往激光是 RVO 黄斑水肿公认唯一的有效疗法[58]，激光疗效离形态学和功能学治愈的目标遥远，激光已逐渐被取代。抗VEGF药物治疗RVO导致的黄斑水肿效果好，获得多个临床试验证实[59-61]。但激素仍然对部分患者有效，不作为首选，并发症不容小觑[62,63]。
2019年欧盟指南更新：RVO继发黄斑水肿，抗VEGF药物是一线治疗选择，其有效性和安全性已确立，雷珠单抗和阿柏西普已被欧洲药品管理局(EMA)和美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗RVO引起的黄斑水肿；贝伐单抗有循证证据支持但未获批此适应证，同时抗VEGF药物可有效减少视网膜无灌注区以及后段和前段新生血管形成。
激素为二线选择药物：对抗VEGF治疗无应答(注射3-6次后，取决于每个患者的具体反应)的患者，改用激素是合理的。近期有重大心血管事件史的患者，激素可被视为一线治疗选择。不愿意在治疗的前6个月内每月进行注射(和/或监测)的患者可将激素视为一线治疗。
PRP是RVO相关新生血管并发症(包括继发于BRVO或CRVO的视网膜和视盘新生血管以及虹膜新生血管)的标准治疗；对于广泛缺血的患者在密切随访的前提下，可以待发现NV后立即PRP；否则，应该考虑预防性光凝。激光治疗BRVO继发黄斑水肿已被证明有效改善视力，但鉴于抗VEGF治疗的可及性，局灶性激光光凝应仅被视为二线治疗。手术治疗不提倡，被弃用。
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5．ICNV
在小于50岁的较年轻的患者中，CNV的形成找不到任何原因，这类叫特发性CNV[64],患者年龄轻，视力预后相对较好，病变范围小，为Ⅱ型CNV，色素上皮层较健康[65]。在抗VEGF治疗出现之前PDT是最常用的治疗[66,67]。比较抗VEGF和PDT治疗ICNV，抗VEGF治疗效果优于PDT[68]，我们也有自己的数据显示抗VEGF治疗后，视力提高，黄斑中心厚度下降，CNV缩小，瘢痕化，而且注射次数少，我们的数据一年平均注射2.47次[69]。
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6．PM引起的脉络膜新生血管
在PM患者眼中，随着病情进展，各种退行性变化如脉络膜视网膜萎缩、漆裂样纹、葡萄肿的形成、眼轴延长引起血流改变导致的脉络膜血管的减少、脉络膜CNV形成，因而CNV是导致病理性近视人群严重视力损害的常见并发症[70]。已有报道经抗VEGF 治疗后显示明显的视力提高，CNV萎缩变小，而且PM导致的CNV也是Ⅱ型CNV，抗VEGF 治疗效果好并且注射次数少[70,71]。
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7.ROP
ROP的发病机制如下: 1.早产儿 眼内相对高氧会致正常视网膜血管提前终止发育; 2.随着眼球发育，无血管区域的视网膜增多，造成视网膜缺氧，导致新生血管生成。后期的新生血管收缩牵拉致视网膜脱离。激光治疗一直作为ROP治疗的金标准，它能有效阻碍病变的进展。ETROP研究组发现，激光治疗ROP有效率达到85.5%。但仍有小部分患者，激光治疗后仍控制不佳，严重时会发生视网膜脱离。激光治疗后，周边视网膜损伤，患儿会出现周边视野严重缺损。并且，早产儿多合并全身情况较差，有些无法完成麻醉，激光实施困难。
有研究者认为，不同于传统的激光、冷冻疗法，抗VEGF药物可特异性阻断异常新生血管化，不影响正常视网膜，对视力预后有帮助。
从2007年开始，陆续有关于玻璃体注射抗VEGF药物治疗ROP的研究结果发表[80]。玻璃体注射抗VEGF治疗相对激光治疗，操作过程更简单，时间也更短，需要设备也更少。并且治疗有效率高，因此该治疗在国内外广泛开展[81]。但是这期间，该治疗用药一直仍于超适应证用药，该治疗也没写入ROP治疗指南。直到2019年12月，RAINBOW研究[82]发表后，雷珠单抗在欧美取得了ROP治疗的适应证，在我国仍属于超适应证用药。
但也有学者认为[72]，抗VEGF药物不能抑制纤维化，可能会引起牵拉性视网膜脱离。还有报道[73], 早产儿视网膜病变接受 Bevacizumab 眼内注射后血 中可测出VEGF水平明显下降，因抗VEGF 药物可作用于正常血管或异常新生血管，所以该类药可能影响早产儿全身发育。目前，尚无关于抗VEGF治疗ROP后，对患儿全身安全性评估长期随访的结果，因此对该治疗尚需谨慎。
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8. Coats病
1908年George Coats 提出与视网膜血管发育异常有关的眼底病变，属于毛细血管扩张症的范畴，好发于婴幼儿和青少年男性，单眼，97.2%在12岁以下。病因不明确荧光血管造影显示毛细血管血管瘤样扩张伴渗出，无灌注区，晚期可发生网脱、白内障、青光眼虹睫炎、虹膜红变、眼球萎缩[74]。没有有效的全身药物治疗药物，激素效果不确切，有激光、TTT、冷冻、玻璃体切割手术及联合治疗[75,76]。有研究表明[77]，Coats病患眼内VEGF水平呈高表达，抗VEGF治疗可以减少渗漏，促进视网膜下液吸收，消除新生血管，使原来晚期的患者也得到了有效的治疗[78]。
随着多模影像的发展，对coats病也有了进一步的认识，超宽视野成像对诊断和治疗和随诊更大的价值，更准确诊断指导治疗，coats病发生任何年龄，双侧病变，是高度不对称的双侧病变，MacTel 1就是 Coats’ disease，两只眼都需要在病人的一生中进行监视，以确定是否有可能发展为渗出性疾病。
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抗VEGF治疗6次联合局灶激光和微脉冲激光 视力：0.1-0.6
此外有报道抗VEGF 药物在治疗视网膜大动脉瘤、脉络膜黑色素瘤、脉络膜血管瘤、翼状胬肉等疾病都有效果，但因所见报道病例数均较小，其治疗作用和合理用法还待进一步探讨。
总结
关于抗VEGF药物的安全性研究也一直持续至今，虽然很多大规模的临床研究结果显示总体来说该类药物是安全的，可以被普遍采用，但是在临床实际应用中，有包括眼内炎、升高眼压、玻璃体出血、视网膜脱离、白内障、视网膜色素上皮撕裂等并发症的发生，也有心脑血管并发症的报道。随着这一类药物的普及，更多的适应证纳入医保，临床上需要对其安全性的一些细则把控，还需要进一步研究和探讨。无可否认，抗VEGF药物为眼底病的发展带来了巨大的推动作用，但是我们也看到，在真实世界应用中同样存在着一些问题。一些长期临床研究中观察发现，开始治疗后视力提升较好的患者，随着时间的延长，视力逐渐下降，回到基线甚至以下的水平。而长期治疗产生的萎缩和瘢痕，在真实世界当中应用不规范，也是患者视力预后不佳的原因。如何获得更长久的收益，也是未来面临的重要问题。抗VEGF在眼科的应用，无论对眼底病，甚至眼科的发展都是一个里程碑式的变革，这十多年对眼科产生了巨大影响，也为其他慢性眼病的治疗提供了强大的参考和启示。
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Linda Gareth
2015年3月6日, 下午2:51Donec ipsum diam, pretium maecenas mollis dapibus risus. Nullam tindun pulvinar at interdum eget, suscipit eget felis. Pellentesque est faucibus tincidunt risus id interdum primis orci cubilla gravida.