近10年，玻璃体腔内抗VEGF药物注射术得到迅速发展，被广泛用于临床，成为黄斑疾病的首选治疗方法[1]。虽然先后有14名医生发现并报道了，抗VEGF药物注射术后发生一过性或永久性眼压升高的病例[2-15]，但是与感染性眼内炎、并发性白内障和医源性视网膜脱离等术后并发症相比，眼压升高不会发生急剧的视力下降，并没有引起广大临床医生的关注。即使患者在接受抗VEGF药物注射后，出现眼部胀痛、头痛等不适感，也被抗VEGF药物优秀的治疗效果掩盖（术后视力提高7.2-11.3 ETDRS）[16]，而被治疗的医生忽视。
随着人口老龄化，高血压、糖尿病发病率的提高，黄斑疾病的发病率日益增加，抗VEGF药物治疗成为一个反复、长期和主流的治疗方法[17]。推荐的玻璃体腔注射次数最少为3+PRN（必要时再次注射），wAMD玻璃体腔注射的平均次数为7±2，DME为9±2[16,18,19]。在如此频繁的治疗下，患者眼压升高的现象得到了反复放大及增强，有学者报道了玻璃体腔注射术后，个别患者发生视力丧失，Susan博士观察、统计并报道了术后继发性青光眼的发生，这些都了引起了临床医生的关注[20-23]。但是，仍缺乏对抗VEGF药物注射术眼压变化的系统而又周密临床监测。
普瑞眼科医院郭勇副教授的课题组对抗VEGF药物注射术后患者进行回顾性研究，动态监测患者术后眼压的变化，寻找影响眼压的因素，为黄斑疾病的治疗提供临床证据和新的研究思路。
1.方法
1．1对象
本研究回顾了于2018年7月至2019年7月在我院眼科进行玻璃体腔内抗VEGF药物注射的68例（110眼）糖尿病性视网膜病变伴发黄斑水肿的患者。所有患眼的晶状体核硬度为1～2级（LOCSⅢ分类标准），所有患者均未接受分针注射。排除标准包括：伴发其它黄斑疾病、角膜病变、合并其他眼病、既往眼外伤或眼手术史、术中发生手术并发症的患者。所有患者均进行病例登记以及严格的术前检查并签定知情同意书。所有患者根据注射剂量分为，A组（0.3mg），B组（0.5mg），C组（1.0mg）。
1.2手术方法
所有患眼术前用散瞳至8mm，均进行眼底拍照，眼底荧光血管造影检查，黄斑区光学相干断层扫描检查。术前10min进行表面麻醉3次。本研究中所有手术均由同一位熟练的副主任医师完成。手术均使用抗VEGF药物自带穿刺针，采用颞下象限，角膜缘外3.5-4mm穿刺口进针，进针深度均为1/3-2/3针长。
1.3 观察指标
在术前和术后第1天、0.5、1、1.5、2、2.5、3、6月，使用裂隙显微镜观察前房、晶状体和眼底。在术前和术后1、2、5、10、20、30、40、50、60分钟使用非接触眼压计（Canon TX-20）测量眼压值。在术前和术后10分钟、30分钟、60分钟、1周、2周、1月，Pentacam HR系统（德国 OCULUS公司）测量AOD（前房角）、CACD（角膜内皮到晶状体前表面）[24]。所有扫描均使用瞳孔中心作为测量中心，所有图片均使用25次/S扫描程序，所有结果分析质量因子均达标（QF＞95%），每次扫描均检查3次，检查结果均显示“OK”。所得扫描均使用image-pro plus 6.0图形分析软件进行分析。在注射术前和术后0.5、1、1.5、2、2.5、3、6月，使用ETDRS视力表和自动验光仪（日本 Topcon公司）检查患眼最佳矫正视力，使用光学相干断层扫描仪（德国蔡司CIRRUS HD-OCT）检查患眼黄斑中心凹厚度。
1.4统计方法
使用spss 13.0软件进行统计学分析，先对数据进行正态性检验，满足正态分布的数据采用t检验，对不满足条件的数据使用非参数检验。所有统计均采用P＜0.05为显著性检验标准。
2.结果
2.1一般资料
71例患者纳入最初实验，3例（5眼）未完成随访，剔除实验。最终，患者68例（110眼， 47右眼 63左眼），110眼均诊断为糖尿病性视网膜病变，黄斑水肿，其中男性31例（46%），高血压42例（62%），高度近视（验光DS＞6.00D）有3例（4%），平均年龄是（57.7±6.5）岁，糖尿病病程为（12.3±2.6）年，糖化血红蛋白是（8.5±3.1），均接受了3次以上抗VEGF药物玻璃体腔注射治疗，两次治疗间隔30±2.1天，总观察时间为10.5±1.2月（表1）。
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2.2抗VEGF药物玻璃体腔注射后视力的变化
抗VEGF药物玻璃体腔注射前，各组间视力相似，差异无显著性意义（P＞0.05）。首次玻璃体腔注射后C组视力提高程度明显优于其它两组。尤其在首次注药后2.5月、3月、6月，C组与A组相比差异具有显著性意义（P＜0.05）。但在注射后0.5月、1月、1.5月、2月各组间差异无显著性意义（P＞0.05）。在观察过程中，共有13例（18眼）在接受抗VEGF药物玻璃体腔注射治疗后，视力无改善（提高＜3个字母），其中3例（4眼）在接受0.5mg抗VEGF药物玻璃体腔注射3次后，改为接受1.0mg抗VEGF药物玻璃体腔注射治疗，视力改善（提高＞5个字母）。（表2）
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2.3抗VEGF药物玻璃体腔注射后黄斑中心凹厚度的变化
抗VEGF药物玻璃体腔注射前，各组间黄斑中心凹厚度相似，差异无显著性意义（P＞0.05）。首次玻璃体腔注射后，各组黄斑中心凹厚度均出现了明显下降，其中C组黄斑中心凹厚度下降程度明显优于其它两组。尤其在首次注药后1.5月、2.5月，C组与A组相比差异具有显著性意义（P＜0.05）。但在注射后0.5月、1月、2月、3月、6月各组间差异无显著性意义（P＞0.05）。在观察过程中，共有11例（15眼）在接受抗VEGF药物玻璃体腔注射治疗后，OCT水肿无改善（黄斑中心凹厚度下降＜100 microns），其中3例（4眼）在接受0.5mg抗VEGF药物玻璃体腔注射3次后，改为接受1.0mg抗VEGF药物玻璃体腔注射治疗，3只眼OCT水肿改善（黄斑中心凹厚度下降＞100 microns）（图1）。
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2.4抗VEGF药物玻璃体腔注射后眼压的变化
抗VEGF药物玻璃体腔注射前，各组间眼压都在正常范围（8-18mmHg），各组间差异无显著性意义（P＞0.05）。玻璃体腔注射后，1分钟内，出现了眼压的急剧增加，均达到35mmHg以上，少数患者甚至达到50mmHg左右。其中C组眼压明显高于其它两组，相比差异具有显著性意义（P＜0.05）。之后各组患者均出现了缓慢的眼压回落，在注射后1小时，B组、A组，眼压均回落到正常范围，C组眼压仍高于正常眼压范围。所有患者眼压值均高于术前，相比差异均具有显著性意义（P＜0.05）。各组间相比，注射后1小时C组眼压明显高于其它两组，相比差异具有显著性意义（P＜0.05）（图2）。
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2.5抗VEGF药物玻璃体腔注射后CACD的变化
抗VEGF药物玻璃体腔注射前，各组CACD都在正常范围（3.18-3.24mm），各组间差异无显著性意义（P＞0.05）。玻璃体腔注射后，10分钟后，各组CACD明显变浅，均下降0.03mm以上。其中C组CACD明显低于其它两组，相比差异具有显著性意义（P＜0.05）。之后各组患者均出现了缓慢的CACD增加，在注射后1小时，B组、A组，CACD均回落到正常范围，C组CACD仍低于术前，与B组、A组相比差异均具有显著性意义（P＜0.05）。术后1、2周所有患者CACD值均恢复到术前。术后3周C组CACD反而高于术前，差异具有显著性意义（P＜0.05）（图3）。
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2.6抗VEGF药物玻璃体腔注射后AOD的变化
抗VEGF药物玻璃体腔注射前，各组AOD都在正常范围（0.415-0.440mm），各组间差异无显著性意义（P＞0.05）。玻璃体腔注射后，10分钟，B、C组AOD明显变小，均下降0.04mm以上。其中C组AOD明显低于其它两组，相比差异具有显著性意义（P＜0.05）。之后B、C组患者均出现了缓慢的AOD增加，在注射后1小时，B组AOD回落到术前，C组AOD仍明显低于术前，与B组、A组相比差异均具有显著性意义（P＜0.05）。术后1周、2周、1月C组患者AOD值仍明显低于术前，差异具有显著性意义（P＜0.05）（图4）。
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3.讨论
2004年，玻璃体腔内注射抗VEGF药物首次被用于治疗新生血管性黄斑变性，获得阳性治疗效果[25]。2006年，MARINA 、ANCHOR研究证实了抗VEGF药物对新生血管性黄斑变性的抑制作用[16,19]。随后，抗VEGF药物被用于治疗静脉阻塞和糖尿病导致的黄斑水肿，获得了巨大成功[26-28]。经过随后十余年的发展，抗VEGF玻璃体腔注射已经成为各类黄斑疾病的首选治疗方法。抗VEGF药物销售，从2004年的基本0支达到2016年的1600万支(www. Market scope.com)。如此多的患者接受抗VEGF药物治疗，导致术后的高眼压现象日益显现，被临床医生反复报道。然而，术后视力的提高掩盖了高眼压所带来的不适，眼压升高现象并未得得医生及患者的重视。2008年Bakri[29]报道了4名患者在玻璃体腔注射抗VEGF治疗术后出现严重眼压升高（IOP＞30mmHg）。2010年后，大量学者开始报道，3次重复玻璃体腔注射后，部分患者的眼压升高[29-31]。
在我们的研究中，玻璃体注射术后，各组患者均出现眼压的急剧升高，和文献报道一致。然而，动态检测证实，在术后1小时，所有患者眼压基本恢复正常。眼压恢复的情况和注射剂量有关。1.0mg组眼压明显高于其余两组，这种趋势随着注射次数的增加而显著。以术后1小时为观测点，10-21mmHg为正常眼压范围，在图7中，患者反复注射达到3次，眼压开始出现升高，而1.0mg组在注射达到2次时就开始出现眼压的升高，随着注射次数的增加，患者眼压升高的比例也逐步增加，反复注射达到7次时，大约50%患者眼压高于正常，而1.0mg组75%的患者眼压高于正常。研究证实，玻璃体注射术后的急性眼压升高呈现剂量依赖和频率依赖，随着注射剂量的增加，注射次数的增加，术眼急性眼压升高几率明显增高（图5），这和文献报道结果类似[32-35]。
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玻璃体注射术后眼压的急剧升高与药物微粒直径大小有关，我们对比了雷珠单抗和同类大微粒的药物，发现雷珠单抗注射术后，患眼眼压升高幅度略低（图6），但差异没用统计学意义（P＞0.05），考虑和样本量太小有关。
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玻璃体注射术后眼压急剧升高的发病机制仍不明确，本研究发现患眼术后出现了前房的改变，注射后立即出现了前房变浅，房角变窄，术后1小时前房深度恢复，术后1周房角恢复。前房的变化呈现剂量依赖，1.0mg组前房的变化大于其余两组[36,37]。我们认为玻璃体注射术后眼压的急剧升高和患眼房角变窄，房水滤过减少有关。
虽然，玻璃体腔抗VEGF药物注射治疗已经成为了黄斑疾病的首选治疗方法，获得了巨大成功。但术后的急性、慢性眼压升高，视神经的损伤也不容忽视。本研究证实，玻璃体腔抗VEGF药物注射后，患眼出现急性和慢性眼压升高，急性眼压升高在术后1小时缓解。慢性眼压升高和抗VEGF药物注射的频数和注射的剂量有关。可能是术后前房变浅，房角关闭所致。本实验的结果为抗VEGF药物注射术后的眼压监测提供了方法，为进一步的机制研究提供了条件，也为玻璃体腔抗VEGF药物注射围手术期的眼压干预和治疗带来新的理论依据。
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条评论
Linda Gareth
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