血管内皮生长因子（VEGF）与新生血管性视网膜疾病密切相关，也是有效的治疗靶点。抗VEGF药物能够减少新生血管形成，降低血管通透性，为多种新生血管相关性视网膜疾病如脉络膜新生血管（CNV）和糖尿病性黄斑水肿（DME）的诊疗带来重大变革。自2006年以雷珠单抗为代表的抗VEGF药物问世以来，逐渐在临床展开了深入、广泛的应用，为各种类型CNV以及DME的治疗提供了优异的选择。新加披国立眼科中心视网膜科主任Gemmy Cheung教授通过对CNV与DME的发病机制、疾病分类的深入回顾分析，结合国际权威III期、IV期临床研究数据，进一步阐明了新生血管相关性视网膜疾病的规范化临床诊疗策略。
CNV篇
脉络膜CNV是由多种病因所致的脉络膜新生血管芽穿过Bruch膜，在视网膜色素上皮（RPE)下和(或)上皮上增殖形成的纤维血管组织。黄斑部脉络膜CNV可见于多种疾病，如年龄相关性黄斑变性（AMD）、病理性近视、特发性CNV等，由于其管壁的高通透性，极易发生局部出血和水肿， 破坏黄斑部结构，导致视力下降甚至丧失1。
CNV的分类
不同类型的CNV无论是既往的手术治疗，还是当下的抗VEGF治疗，疗效都有很大差别。因此，区分不同类型CNV对预后判断有重要意义。
根据荧光素眼底血管造影(FFA)分类1：美国黄斑光凝研究组(Macular Photocoagulation Study Group，MPSG)根据CNV的眼底FFA表现将其分为三种基本类型憎：经典型(classic)、隐匿型(occult)、以及混合型CNV。
经典型CNV特点为在FFA早期有边界清晰的强荧光，晚期进行性荧光素渗漏，积存于RPE下或神经视网膜下，形成局限性强荧光。
隐匿型CNV在造影上主要表现为新生血管膜: 无源性渗漏或纤维血管性色素上皮脱离，只是根据造影过程中荧光素渗漏的形态与过程而确定，并不能清楚显示异常血管。
混合型CNV则为两种类型CNV同时存在。
根据OCT分类，CNV与RPE的位置关系，分为I型、II型、III型CNV。2
I型CNV是CNV在RPE下生长，尚未突破RPE层，对应的是FFA中所示的隐匿型CNV；
II型CNV指CNV穿过RPE层在视网膜神经上皮下生长，对应的是FFA中所示的经典型CNV；
混合型指CNV同时占据视网膜下和神经上皮层空间。2001年Yannuzzi等人3提出了一种源于神经上皮层的新生血管，即视网膜血管瘤样增生（RAP），该种类型的新生血管是视网膜与脉络膜双重来源，并将该病变命名为型III型CNV，该型CNV发病率较低。
.png)
Faster & Longer——RIVAL研究解读
多国指南均指出，抗VEGF药物是CNV的一线治疗方案，那么以雷珠单抗为代表的小分子药物和以融合蛋白为代表的多靶点药物该如何选择？让我们从RIVAL研究中寻找找答案。
RIVAL研究4是全球首个IV期24个临床中心为期24个月的随机对照研究，对比雷珠单抗和融合蛋白类药物运用3+T&E治疗方案治疗湿性AMD引起的CNV的疗效。研究对281个新发湿性AMD活动性CNV进行随机1：1分组进行雷珠单抗和融合蛋白治疗。其研究结果显示，在打针数（9.7针）相同时，雷珠单抗一年视力提升6.9个字母优于融合蛋白组（仅5.1个字母）。此外，雷珠单抗起效迅速，在注射后一个月视力即提升2.5个字母，而融合蛋白治疗组仅0.2个字母。
.png)
雷珠单抗的强效极速，源于其小分子的优势。雷珠单抗分子量更小，穿透力更强，其小分子双通道优势（细胞通道和细胞间隙通道），能够使得药物快速到达脉络膜病灶，不累及正常组织。
.png)
DME篇
DME的发病机制尚未完全阐明，目前认为在高糖环境下血-视网膜屏障受损，导致毛细血管通透性发生改变，进而毛细血管发生水和蛋白质的渗出并聚于视网膜外丛状层与内核层问，从而发生黄斑水肿。VEGF被认为是 DME 发病的关键因子, 它通过促进新生血管生成并通过破坏视网膜血管内皮细胞的紧密连接导致血管渗漏。研究发现DME患者玻璃体中 VEGF 浓度显著高于非DME患者5。
DME治疗目标
DME是引起糖尿病患者视力障碍的常见原因，DM易复发，治疗效果不尽如人意，其治疗研究的进展一直受到眼科医师的关注。目前，在国内外关于DME的治疗指南中均已将抗VEGF疗法作为一线的或核心的治疗方法。毫无疑问，DME治疗的目的是改善和维持患者的视力6。DME患者黄斑区的长期水肿对视网膜光感受器的影响，特别是视锥细胞的损伤是引起视力障碍的原因，组织水肿的消失是视功能恢复的解剖学基础，因此DME治疗的目标是消除黄斑区水肿，而水肿的吸收程度是疗效的判断指标7。雷珠单抗作为首个研发设计的单克隆抗VEGF药物，凭借其小分子的优势，快速到达视网膜各层，强效消除水肿，改善DME患者视力。
.png)
DME抗VEGF治疗方案的选择
自抗VEGF药物玻璃体腔注射用于DME的治疗以来，其在提高视力方面的独特优势已引起关注，目前临床上已逐渐形成了以抗VEGF疗法为核心的治疗方案。多项临床循证医学研究证实，抗VEGF早期强效规范化治疗，能够显著改善DME患者的视力和黄斑形态，而且停药后能够持续受益。
DRCR.net三期临床研究8显示，雷珠单抗（0.5mg PRN）和/或联合激光治疗能够快速、持久地改善DME患者视力（24个月）；
RESTORE三期临床研究9证实，单独雷珠单抗（0.5mg PRN）或者雷珠单抗联合激光治疗能够显著并长期稳定地提高患者的视力（36个月），并且疗效显著优于激光治疗。
.png)
RISE三期临床研究9以及RIDE三期临床研究9均显示，单独雷珠单抗（0.5mg或者0.3mg每月注射）治疗能够快速、持久地改善DME患者视力（24个月），显著优于安慰剂组。RIDE研究还显示，抗VEGF治疗能够逆转DR的严重程度。
.png)
难治性DME的诊疗策略
抗VEGF药物是治疗DME的一线药物，在改善视功能方面具有革命性意义。然而，仍有30%～50%的患者对抗VEGF药物治疗无应答10。若抗VEGF药物治疗4次或治疗6个月后，BCVA增长不超过5个ETDRS字母或中央视网膜厚度（CRT）降低少于10%，则诊断为无应答或难治性DME11。对于这些难治性DME患者，需要深入剖析，个性化诊疗：
1、重新审视诊断，是否合并其他疾病，例如黄斑旁毛细血管扩张等；
2、对于黄斑结构具体分析，是否合并视网膜萎缩、是否合并黄斑前膜、是否存在黄斑微血管瘤的渗漏、是否存在光感受器的缺失等等；
3、针对个性化的因素进行个性化的治疗：抗VEGF治疗是否足够，是否需要进行PPV来黄斑牵引，是否联合黄斑局灶或格栅样激光光凝来封闭MA！
.png)
总结
CNV和DME作为临床两大严重影响患者视力的视网膜疾病，如何诊治CNV与DME、提高患者视觉质量是临床医患共同追求的目标。抗VEGF药物的问世，在改善患者视功能方面具有革命性意义。作为小分子抗VEGF药物的代表，雷珠单抗起效快、药效强。快速渗透视网膜各层，迅速在病灶区域达到治疗浓度，在所有的大型研究中，雷珠单抗权重大、涉及面广、患者应用人数多，在新生血管相关性视网膜疾病的治疗中有划时代意义。
参考文献
1.樊利敏. OCT引导的CNV分型与PDT疗效的临床研究[D]. 2008.
2.华英彬, 吴培培, 石德鹏,等. 不同类型脉络膜新生血管光学相干断层扫描血管成像(OCTA)的图像特征[J]. 眼科新进展, 2019(11).
3.Tsai ASH, Cheung N, Gan ATL, et al. Retinal angiomatous proliferation. Surv Ophthalmol. 2017;62(4):462-492. doi:10.1016/j.survophthal.2017.01.008
4.Gillies MC, Hunyor AP, Arnold JJ, et al. Effect of Ranibizumab and Aflibercept on Best-Corrected Visual Acuity in Treat-and-Extend for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: A Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. 2019;137(4):372-379. doi:10.1001/jamaophthalmol.2018.6776
5.Cheung CM, Vania M, Ang M, Chee SP, Li J. Comparison of aqueous humor cytokine and chemokine levels in diabetic patients with and without retinopathy. Mol Vis. 2012;18:830-837.
6.Photocoagulation for diabetic macular edema. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report number 1. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group. Arch Ophthalmol. 1985;103(12):1796-1806.
7.戴虹,卢颖毅.糖尿病黄斑水肿治疗方案的选择及需要关注的几个问题[J].中华实验眼科杂志,2016,34(12):1061-1064. DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-0160.2016.12.002.
8.Bressler SB, Odia I, Glassman AR, et al. CHANGES IN DIABETIC RETINOPATHY SEVERITY WHEN TREATING DIABETIC MACULAR EDEMA WITH RANIBIZUMAB: DRCR.net Protocol I 5-Year Report. Retina. 2018;38(10):1896-1904. doi:10.1097/IAE.0000000000002302
9.Bressler NM, Varma R, Mitchell P, et al. Effect of Ranibizumab on the Decision to Drive and Vision Function Relevant to Driving in Patients With Diabetic Macular Edema: Report From RESTORE, RIDE, and RISE Trials. JAMA Ophthalmol. 2016;134(2):160-166. doi:10.1001/jamaophthalmol.2015.4636
10.陈翀,刘堃.重视糖尿病黄斑水肿的个体化治疗[J].中华眼底病杂志,2020,36(2):89-93. DOI:10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2020.02.001.
11.Browning DJ, Stewart MW, Lee C. Diabetic macular edema: Evidence-based management. Indian J Ophthalmol. 2018;66(12):1736-1750. doi:10.4103/ijo.IJO_1240_18
MCC号LUC2011451有效期2021-11-05，资料过期，视同作废。
2 comments
京公网安备 11010502033360号
条评论
Linda Gareth
2015年3月6日, 下午2:51Donec ipsum diam, pretium maecenas mollis dapibus risus. Nullam tindun pulvinar at interdum eget, suscipit eget felis. Pellentesque est faucibus tincidunt risus id interdum primis orci cubilla gravida.