编者按：先天性眼外肌纤维化 (Congenital fibrosis of extraocular muscles，CFEOM) 是一种遗传相关的先天性眼球运动疾病，临床特征为非进展性、限制性眼球运动障碍与上睑下垂，严重影响患者的眼健康。2021年ARVO会议上，来自中国北京同仁医院的焦永红教授发表了“中国人先天性眼外肌纤维化KIF21A和TUBB3突变的基因型-表型分析”的讲题，详细介绍了团队关于CFEOM的研究进展。
CFEOM主要发病机制为眼运动神经核和 (或) 眼运动神经发育异常, 最终导致所支配的靶眼肌病变。国内外研究发现，驱动蛋白家族的KIF21A基因和微管蛋白家族的TUBB3基因突变可导致CFEOM，突变可能通过影响微管蛋白结构稳定性及动力学特性或破坏与驱动蛋白的相互作用而致病。
焦教授团队从2013年开始收集了20个家系，20个散发病例，通过临床表现与影像学特征进行诊断，采用全外显子测序技术明确基因型，构建基因型-表型相关模型，研究KIF21A、TUBB3基因突变后对颅神经发育的分子发病机制。
RESULT 1
61位患者中，65.6%携带KIF21A突变基因，24.6%携带TUBB3突变基因，9.8%未检出突变。其中家系患者均携带KIF21A或TUBB3突变基因，70%散发患者携带KIF21A或TUBB3突变基因，并发现两个新突变位点 (KIF21A-F355S、TUBB3-S78T)。热点突变位点为KIF21A-R954W，与国外团队研究结果一致。
RESULT 2
所有患者均有不同程度的动眼神经发育不良。KIF21A突变单侧外展神经发育不良的比例为40.9%，双侧外展神经发育不良的比例为22.7%；TUBB3突变仅1例 (8.3%) 单侧外展神经发育不良。突变基因检出率为90.2% 。
RESULT 3
对两种基因突变患者进行眼运动神经直径与眼外肌容积影像学测量，发现两组患者动眼神经直径均显著小于正常对照组 (p<0.017)；KIF21A组患者外展神经较TUBB3组受累更严重 (p<0.001)；两组视神经横截面积显著小于正常对照组 (p<0.001)；两组上直肌、内直肌容积显著小于正常对照组 (p<0.05)。
RESULT 4
KIF21A突变的患者中，7.5%具有眼外表现，包括肢端挛缩、面瘫、先天性心脏病等。而TUBB3突变的患者中，26.7%具有眼外表现，包括面瘫、漏斗胸、肢端挛缩、智力障碍、构音不清、反颌、颅脑结构发育异常（胼胝体、前联合发育不良，内囊结构不清、小脑萎缩、小脑蚓发育不良）等，同时TUBB3突变具有良好的基因型-表型对应关系。
结论
KIF21A与TUBB3突变为中国CFEOM患者的主要突变类型，其中KIF21A-R954W是热点突变。KIF21A突变型更易累及外展神经，而TUBB3突变型有更广泛的眼外表现，且有明确的基因型-表型对应关系。
专家简介
焦永红教授
医学博士，北京同仁医院主任医师、教授、博士生导师，小儿眼科&斜视专业。2006年在导师赵堪兴教授指导下和北京同仁医院影像中心的密切配合下，于国内最早将现代影像学技术用于眼球运动神经的近全程显示，促进了核磁共振检查技术用于斜视病因学诊断，对特殊类型斜视的影像学研究和临床应用达到国际先进水平。目前从事先天性颅神经异常支配性疾病的影像学和分子遗传学研究，探索脑运动神经元发育的分子发病机制和轴突导向调控。目前担任中华医学会眼科学分会斜视与小儿眼科学组委员、中国康复医学会眩晕康复专业委员会副主任委员、《中华眼科杂志》《眼科》杂志编委。
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Linda Gareth
2015年3月6日, 下午2:51Donec ipsum diam, pretium maecenas mollis dapibus risus. Nullam tindun pulvinar at interdum eget, suscipit eget felis. Pellentesque est faucibus tincidunt risus id interdum primis orci cubilla gravida.