编者按：乳铁蛋白是一种天然存在的铁结合糖蛋白，由包括人类在内的多种哺乳动物的粘膜上皮细胞和中性粒细胞产生和分泌，由于其独特的抗炎、抗氧化和抗微生物活性，乳铁蛋白的局部应用对维持眼表系统健康起着至关重要的作用。近期一篇发表于International Journal of Molecular Sciences的研究报道了乳铁蛋白在眼科疾病中的临床应用以及乳铁蛋白抗病毒感染的作用。
乳铁蛋白的前世今生
乳铁蛋白又称乳酸转铁蛋白，与血清转铁蛋白、卵转铁蛋白、黑素转铁蛋白以及碳酸酐酶抑制剂同属于转铁蛋白家族。它最早从牛乳中分离出来，广泛存在于人体多种体液和分泌液中（如唾液、乳汁、泪液等），并在乳腺、子宫、肾脏和大脑等器官中传输。乳铁蛋白在物种间具有高度同源性，且具有抗氧化、抗癌、抗炎、抗菌活性等重要的生物学特性。
泪液作为非特异性抗菌物质的来源（如溶菌酶、乳铁蛋白、脂钙蛋白和分泌磷脂酶A2），可以有效地对抗眼表微生物的入侵。尽管有抗菌药物可以用来治疗感染，但人们对耐药微生物（特别是抗生素）的普遍使用，及有效化合物治疗效果有限的担心日益增加。因此，寻找开发既可以克服耐药性又能与不同治疗方法协同合作的新药物迫在眉睫。在人体体液和组织中的抗菌肽可能为开发治疗眼表感染的新治疗剂提供基础，而乳铁蛋白是常见于泪液中的天然肽，其作为新型潜在抗病毒药物的作用值得注意。
泪液乳铁蛋白占全部泪液蛋白的25％，研究中显示其在健康受试者的平均浓度为1.42 mg / mL。它主要由主泪腺分泌，上皮细胞和睑板腺都决定其最终水平。老化及眼表功能失调（如不同病因产生的角膜炎和结膜炎）将导致泪液乳铁蛋白减少，从而使身处此种情况下的患者面临更高的感染风险。
眼表宿主防御反应
眼表宿主防御反应包括机械、解剖和免疫学机制，结膜和角膜细胞提供上皮细胞屏障，防止病原体进入，同时分泌细胞因子激活免疫防御，阻止微生物入侵。除了介导反射性眨眼运动外，角膜神经在维持角膜营养中责任重大，由于神经肽的释放，它们能够诱导细胞因子活性以及后续中性粒细胞流入。一旦病原体攻击发生，先天性免疫和后天性免疫的合作对于保持眼表平衡非常重要，这需要整个系统的结构完整来确保其正常运行。
在先天性免疫的效应因子中，补体系统包含一系列生物活性化合物，例如酶、调理素、过敏毒素和化学毒素，它们通过链式反应激活最终导致角膜发炎。此外，中性粒细胞和巨噬细胞协同作用以保护眼表上皮免受病原体侵害。前者可以吞噬和杀灭微生物，后者则具有吞噬和抗原呈递能力，并通过分泌细胞因子来减轻炎症反应。另一方面，干扰素（IFN）和自然杀伤（NK）细胞相互激活以应对病毒感染，尤其是IFN刺激主要组织相容性复合物(MHC)I类分子和蛋白质的产生，使受病毒感染的细胞被T细胞识别，而IFN介导的NK淋巴细胞的激活对病毒宿主细胞进行靶向治疗和消除。
乳铁蛋白益处一——改善干眼
研究显示，乳铁蛋白的局部应用能够减轻小鼠模型受照射诱导形成的角膜上皮损伤，还能促进碱烧伤后的角膜愈合，也能修复干眼兔模型中角膜上皮的完整性。此先已有研究证明泪液乳铁蛋白水平低与干眼和慢性睑板炎存在显著相关，泪液膜的减少和定性成分的改变以及泪液过度蒸发会导致高渗环境的产生，随即引发炎症和氧化级联反应，从而损害上皮的增殖和分化。一方面，乳铁蛋白提供了氧自由基和羟基清除活性，从而抑制了活性氧（ROS）的促炎和组织破坏作用。另一方面，乳铁蛋白通过抑制经典补体激活和下调炎症介质，如肿瘤坏死因子（TNF）-α，白介素（ILs）-1、-6和-8，细胞间黏附分子-1（ICAM-1），白细胞分化抗原14（CD14）来减轻宿主对病原体反应的过度炎症。在Dogru等人的研究中，口服乳铁蛋白的干眼患者病情有所改善，多项研究都表明乳铁蛋白滴眼液可用于治疗干眼。
乳铁蛋白益处二——抑菌、抗病毒、维持眼表平衡
乳铁蛋白对微生物入侵的活性是最早发现的，也是迄今为止研究最广泛的。一方面，乳铁蛋白螯合游离铁发挥抑菌作用，通过结合铁离子可以破坏细菌细胞膜结构，使细菌的生长因缺乏基本元素铁而受到抑制，导致氧化应激、细胞通透性受损和细胞溶解。另一方面，乳铁蛋白通过与细菌壁表面直接相互作用而发挥杀菌作用，特别是乳铁蛋白独特的宏观阵列，由大型阳离子表面斑块组成，极易与革兰氏阴性细菌脂多糖（LPS）三个区域的最内层阴离子脂质A部分结合，通过这种相互作用，乳铁蛋白能够直接破坏细菌膜并阻止中性粒细胞流入，从而抑制超氧阴离子的产生，下调炎症反应。从这一证据出发，已证明乳铁蛋白可有效防止几种细菌的病理性向内生长，包括大肠杆菌、流感嗜血杆菌、枯草芽孢杆菌、链球菌、葡萄球菌和假单胞菌属。另外，据报道乳铁蛋白可通过抑制角膜接触镜表面的附着和生物膜形成，以及增加局部应用抗生素的敏感性来对抗铜绿假单胞菌，在真菌性角膜炎中也发现了类似效果。
作为一种多功能蛋白，乳铁蛋白对针对人类和动物的致病性病毒的感染过程中也发挥功效。通过对配方奶喂养儿童和母乳喂养儿童进行比较，发现后者患轮状病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）或水泡性口炎病毒的几率较小。而进一步研究强调了乳铁蛋白对其他常见病毒颗粒的活性作用，如巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒（HSV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）、脊髓灰质炎病毒（PV）、副流感病毒（PIV）、人乳头瘤病毒（HPV）和腺病毒等，尤其在感染早期其抗病毒活性可以预防病毒进入宿主细胞。乳铁蛋白介导的这种病毒感染抑制作用是通过结合硫酸乙酰肝素糖胺聚糖细胞受体或与病毒颗粒直接相互作用。前一种机制解释了乳铁蛋白抗HSV感染和HSV细胞间扩散的巨大功效，而后者在防止HCV和HIV进入宿主细胞中起关键作用。
体外证据表明，乳铁蛋白能够以剂量依赖性方式对抗病毒感染，通过与硫酸盐糖胺聚糖细胞受体结合，乳铁蛋白可调节病毒在细胞表面的浓度，并在随后的spike病毒蛋白与血管紧张素转换酶2(ACE2) 之间的特异性相互作用，能够连接病毒末端并促进进入细胞。此外，乳铁蛋白的抗病毒作用可能与其免疫调节作用有关，包括干扰素（IFN）-α上调，NK淋巴细胞活性增强，促进T细胞前体成熟成感受态辅助细胞，诱导未成熟B细胞分化为有效的抗原呈递细胞并刺激抗体反应。
Siciliano等人的研究证明抗HSV活性是由N叶特异性介导的，虽然合成的乳铁蛋白衍生肽与天然蛋白质相比抗病毒活性较低，但也能够发挥作用。乳铁蛋白在HSV循环的不同阶段发挥其有益作用，通过与微管介导的病毒竞争，延缓了细胞内HSV的运输，同时还可阻止病毒复制。此外，其他研究证实了这种生物活性化合物在控制病毒定植中的关键作用，其中某些乳铁蛋白多态性与发展中的HSV角膜炎的易感性有关。通过采用类似的机制，乳铁蛋白可以解决流行性角膜结膜炎的主要致病因素——腺病毒。这是一种具有高度传染性的疾病，伴有结膜充血、水肿、流泪、视力模糊和光敏感的症状，不当的诊断和治疗可能导致伪膜性结膜炎的发展，并导致瘢痕形成，打破机体平衡形成恶性循环，这些研究支持了乳铁蛋白在维持眼表平衡发挥的作用。
自然界提供了一些微量元素在医学上的应用实例：作为人体组织的生理成分，通过食物摄入或补充营养保健品产生的物质可以充当生物活性化合物。其可以影响眼表系统成分的形态和功能，并通过参与几种细胞代谢途径维持体内平衡。在这方面，乳铁蛋白局部应用满足了开发针对眼表感染的新疗法。它在自然界中易得，对眼部组织发挥出多种有益作用，加之越来越多的证据支持其抗菌功效，所以在该领域中，乳铁蛋白既可以作为单一治疗剂使用，也可以与其他治疗方法结合，以使疗效最大化。除了众所周知的抗菌作用外，乳铁蛋白的抗病毒活性也受到特别关注，尤其是在新型冠状病毒大流行下，患者感染这种病毒后的临床症状可能表现为结膜炎，而基于乳铁蛋白研制的滴眼剂可用于对该种病毒的治疗和预防感染，然而还需要进一步收集研究数据，以证实乳铁蛋白在广泛眼病中应用所能发挥的功效。
参考资料：
[1] Vagge A , Senni C , Bernabei F , et al. Therapeutic Effects of Lactoferrin in Ocular Diseases: From Dry Eye Disease to Infections[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2020, 21(18).
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Linda Gareth
2015年3月6日, 下午2:51Donec ipsum diam, pretium maecenas mollis dapibus risus. Nullam tindun pulvinar at interdum eget, suscipit eget felis. Pellentesque est faucibus tincidunt risus id interdum primis orci cubilla gravida.