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糖尿病视网膜病变防治，眼科医生和药物治疗如何各司其职？

2021-11-23 16:35:00
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编者按：随着社会经济水平提高和人口老龄化进展，我国糖尿病及糖尿病视网膜病变（DR）患病率也在逐年攀升。DR是威胁糖尿病患者视功能的一大重要因素，眼科医生在其早期干预方面发挥重要作用。目前，作用于DR发病通路的药物类型众多，且各有优势。其中，羟苯磺酸钙作为一种微血管保护剂，有助于改善视网膜微循环，受到多个指南/共识的推荐；而且，其联合激光、抗血管内皮生长因子（VEGF）或手术治疗对DR症状也有不同程度的改善作用。近期，本刊邀请上海交通大学医学院附属仁济医院眼科柳林教授就DR防治中眼科医生的作用以及如何管理DR进行了专业解析。

DR早期干预和综合管理，眼科医生担当重任

柳林教授：DR是糖尿病高度特异性的微血管并发症，是导致工作年龄人群失明的主要原因。在成人2型糖尿病患者中，大约有20%~40%的患者出现视网膜病变，8%有严重视力下降。DR是一种可防可治的疾病，如果能实现早期发现、早期处理，即可保护好患者有生之年的“光明视界”。

1早期诊断

加强科普宣传，让患者早日到眼科就诊，眼科医生与内分泌科医生紧密合作、AI辅助、影像学检查等。成人1型糖尿病患者在发病5年内建议到医院进行散瞳检查，而2型糖尿病患者一经确诊，建议尽快进行散瞳眼底检查。多次检查正常者，可考虑每2年检查1次；如有DR眼底改变，建议每年随访1次。可根据DR眼底病变进展及其对视力的危害，增加随诊频率。其中，眼底OCT黄斑检查和广角眼底检查尤为重要。

2早期干预

DR的主要危险因素包括糖尿病病程、高血糖、高血压及血脂紊乱等。首先，通过严格的控制血糖、血压和血脂，可以有效降低DR发病风险和延缓DR进展。同时，也可加用改善微循环药物（如羟苯磺酸钙）改善眼底病变、延缓DR进展。

3密切随访

根据疾病进展，进一步行抗VEGF、激光、手术等治疗。目前针对DR，最主要的临床治疗方法包括眼底激光光凝、抗VEGF及手术治疗。需根据DR不同进展阶段，选择合理的治疗方法。

总之，对糖尿病患者严格进行DR的筛查和随诊，对于及时选择治疗时机有重要意义。在适当时机给予合理的干预性治疗，可以有效控制病情，降低严重视力丧失风险。DR干预需标本兼治，理想的状态是控制疾病发展，包括控制血糖、血压、血脂，应用微血管保护剂，避免发展到需要抗VEGF或手术治疗的地步。微血管保护剂可针对发病机制，从源头上有效延缓疾病进展，对于早期DR的综合管理意义重大。

DR现有药物治疗措施及各自优势

柳林教授：DR的主要发病机制是糖尿病患者体内高血糖激活多元醇通路、蛋白激酶C通路、氨基己糖通路，并导致糖基化终末产物（AGEs）的堆积。这些异常的信号通路破坏了视网膜毛细血管内皮细胞的结构和功能，同时诱导氧化应激反应、促发炎症反应，引起视网膜缺血。

在全身控制如降糖、降压、调脂等基础干预措施的基础上，可应用抗氧化、抗炎、神经保护作用药物，如羟苯磺酸钙、姜黄素、白藜芦醇、类胡萝卜素、儿茶酚等。其中，欧洲原研的羟苯磺酸钙（导升明?）具有明确的改善微循环机制和充分循证医学证据。一方面，其通过清除氧自由基，降低氧化应激炎症；另一方面，其可抑制VEGF通路及其诱导的内皮细胞增殖和血管生成；此外，还有其他微血管保护机制，如降低血液高粘滞性和血小板聚集、抑制内皮素-1（ET-1）等。基于充分的循证医学证据，羟苯磺酸钙获得我国多个指南/共识的推荐。其中，《糖尿病微循环障碍临床用药专家共识》明确指出，羟苯磺酸钙是唯一Ⅰ类推荐、A级证据的DR特异性口服药物。

抗VEGF药物目前是治疗糖尿病黄斑水肿（DME）的一线临床用药。VEGF能特异性地刺激血管内皮细胞增殖，参与新生血管形成；VEGF同时能使视网膜血管通透性增加，破坏血-视网膜屏障，增加渗出，引起视网膜及黄斑水肿，加剧新生血管的形成。同时，其在其他致病机制如多元醇通路、AGEs、蛋白激酶C通路激活、氧化应激中均起到重要作用。目前，多项临床研究已经证实抗VEGF药物对治疗DME的疗效确切。

羟苯磺酸钙在早期DR治疗中的临床应用

柳林教授：羟苯磺酸钙作为一种血管保护性药物，具有抗炎、抗氧化、抗血管再生作用，在临床中被广泛应用于糖尿病微血管病变治疗，如DR、糖尿病肾病等。其应用需遵循如下原则：

干预时机：尽早

剂量：根据导升明?中文说明书，DR用法用量为1500 mg/d

疗程：长期

在研究证据方面，2013年伊朗一项随机对照试验（RCT）纳入90例DR患者，随机分为安慰剂组和羟苯磺酸钙组（500 mg/d），证实羟苯磺酸钙能够降低C反应蛋白及ET-1水平，改善DR炎症状态及血管内皮功能。另一项安慰剂对照双盲RCT证实，早期DR合并青光眼患者应用羟苯磺酸钙1500 mg/d单药治疗6个月，可显著降低视网膜出血面积、全血粘度和血浆粘度。一项多国多中心研究证实，早期DR患者应用羟苯磺酸钙2000 mg/d治疗24个月，可显著改善眼底渗出，减少出血，延缓血-视网膜屏障渗漏进展，且该效果独立于血糖控制。对8项RCT的meta分析证实，非增殖性DR患者应用羟苯磺酸钙治疗，可显著改善眼底病变，包括改善眼底渗出。

综上，羟苯磺酸钙确实可有效改善DR初期视网膜微循环障碍的诸多问题，尤其是在微血管通透性的稳定方面起到非常关键的作用。因此，多个指南/共识一致推荐羟苯磺酸钙对于轻中度非增殖期DR，可在控制代谢异常和干预危险因素的基础上，抗氧化、改善微循环，延缓DR进展。

羟苯磺酸钙联合激光、抗VEGF或手术治疗DR的价值

柳林教授：羟苯磺酸钙治疗DR主要是通过抗氧化应激作用，减轻炎症来改善血管内皮功能紊乱，减轻微血管渗漏；减少VEGF与受体结合，抑制新生血管生成。由于羟苯磺酸钙针对DR发病机制的多靶点、多层次的明确作用，其无论在DR早期单药治疗，还是后期辅助激光、抗VEGF药物和手术疗效方面均可发挥重要作用。

1激光

视网膜激光光凝治疗可以阻止渗漏液进入黄斑区，减少DME；破坏无灌注区；改善周围视网膜氧化情况；降低促血管生成因子的产生；减少视网膜色素上皮（RPE）和muller细胞炎症因子的释放。激光治疗联合口服羟苯磺酸钙治疗则有助于改善血流动力学、降低黄斑厚度，减少视网膜新生血管渗漏，较单纯激光治疗临床疗效更优。近年来，随着抗VEGF药物的广泛应用，黄斑的激光应用已越来越少。

2抗VEGF

抗VEGF药物可以有效减少VEGF导致的血-视网膜屏障破坏、血管通透性增加、新生血管形成。对于抗VEGF治疗DR黄斑水肿的患者，联合羟苯磺酸钙治疗可改善患者视功能和视网膜厚度，治疗总效率更高。

3手术

对DME伴有视网膜前膜（ERM）或玻璃体黄斑牵拉（VMT）者，手术可以有效解除黄斑区的牵拉，同时可以清除AGEs及玻璃体腔中的细胞因子。针对增殖性DR出现严重的玻璃体出血、增殖膜以及视网膜脱离，玻璃体手术联合术中激光是重要的治疗方案。