编者按：
湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）的治疗一直都是眼科医生尤为关注的话题之一，随着科技进步和对于wAMD了解的加深，眼科医生日常治疗wAMD越发得心应手，但同时也发现了一些具有挑战性的临床问题。上海市第一人民医院张敬法教授在今年ARVO的中美论坛上分享了wAMD治疗领域的新发现，《国际眼科时讯》记者有幸在ARVO会议现场邀请到张教授分享团队研究成果，张教授也结合自身经验对wAMD治疗领域的一些热点研究发表了看法，现在就让我们和张教授一同开启wAMD治疗的探索之旅吧。
wAMD治疗新方向——抗VEGF联合抗纤维化
张敬法教授：我们团队这几年在wAMD的临床治疗和基础研究方面积累了一点经验并开展了部分基础研究。当前抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗是wAMD的一线疗法，大部分患者疗效显著，抗VEGF治疗能显著消退患者眼底黄斑区的新生血管、提升患者的视力，并减轻新生血管带来的潜在病理性改变，如渗漏增加导致的浆液性色素上皮脱离（PED）、视网膜下液（SRF）及视网膜内液（IRF）等。
但在wAMD的治疗过程中，部分患者对抗VEGF治疗疗效欠佳、反应不敏感、甚至无应答。提示除VEGF外，多种因素也参与了wAMD的发生与发展，包括全身因素，如血浆趋化因子、炎症因子等、眼局部因素，如病变的轻重程度、持续性疾病活动状态（渗漏、黄斑区新生血管[MNV]病灶扩大、出血、进行性纤维化等）。此外，不同类型的新生血管对抗VEGF治疗反应不同，如小动脉型脉络膜新生血管（CNV），由于成熟化程度相对高，对抗VEGF疗效差，甚至在治疗过程中出现病灶扩大、出血等。
此外，纤维化的存在往往提示患者病情较重、且对抗VEGF治疗无应答。当前眼科尚无治疗纤维化的药物，深入研究wAMD中纤维化的发病机制对预防和治疗wAMD纤维化具有非常重要的意义。
我们近年来开展了wAMD中纤维化发病机制的研究并探索了潜在的治疗措施。我们的研究中发现，脉络膜血管周细胞发生周细胞-肌成纤维细胞转化（PMT）（Exp Mol Med. 2022 May;54(5):673-684.）和视网膜色素上皮细胞-间质细胞转化（EMT）（Invest Ophthalmol Vis Sci. 2022 Sep 1;63(10):14.）都参与了视网膜下纤维化的发生与发展，脉络膜周细胞和RPE细胞转化成肌成纤维细胞并分泌大量的细胞外基质，如Collagen-1、Fibronectin等，各种细胞成分和细胞外基质共同参与组成了复杂的视网膜下纤维化，加重了疾病的严重程度并导致患者对抗VEGF治疗疗效差。
关于抗纤维化治疗，在近期研究中，我们分别利用转化生长因子-β（TGF-β）处理周细胞或视网膜色素上皮细胞（RPE）建立体外PMT和EMT细胞模型、利用激光光凝诱导小鼠CNV模型。在TGF-β2诱导的PMT模型中，发现敲低Smad2/3或抑制Akt/mTOR可以明显减弱脉络膜周细胞发生PMT、抑制增殖和细胞迁移。联合抑制Smad2/3和mTOR对于减弱α-SMA表达和细胞增殖有明显的协同作用。在激光诱导的CNV小鼠模型中，玻璃体腔内注射Akt/mTOR抑制剂能够抑制CNV及纤维化，而且早期多次给药能明显地抑制CNV晚期周细胞的增殖并减轻视网膜下纤维化。
此外，在激光诱导的小鼠CNV动物模型，眼内注射γ-分泌酶抑制剂（RO4929097）能显著抑制CNV并抑制视网膜下纤维化，体外RPE细胞模型也进一步验证和支持了本结论。机制上，本研究发现γ-分泌酶抑制剂RO4929097通过直接抑制Notch通路、间接抑制ERK1/2通路，进而发挥其抗纤维化和抗EMT的保护作用。因此，靶向Notch信号通路有望为预防和治疗视网膜下纤维化提供一种新的治疗策略。
从初步研究来看，视网膜下纤维化发病非常复杂，既包含多种细胞成分的参与，又包含大量的细胞外基质参与，纤维化对抗VEGF无反应。此外，多种机制参与到纤维化的发病中，如TGF-β/SMAD, AKT/mTOR, Notch, ERK等多种通路。这些通路为治疗视网膜下纤维化提供了基础和潜在的靶点。
未来，对于wAMD的治疗，尤其是伴有视网膜下纤维化的治疗，需要多种治疗措施的联合，如抗VEGF联合抗纤维化的治疗等。
ARVO热点研究：一项来自美国的研究探讨了3次玻璃体内注射抗VEGF治疗wAMD后的治疗反应的预测因素。结果表明，近38%的初次接受治疗的wAMD患者在玻璃体内注射3次抗VEGF后，SRF、IRF和出血完全消退。女性和基线OCT时的大PED是该人群治疗反应的负面预测因素[1]。
张敬法教授点评：wAMD发病较为复杂，涉及多种发病因素，如年龄、性别、环境、遗传、吸烟、光损伤、氧化应激等。女性患者是抗VEGF治疗的负相关因子。
患者就诊时眼底病情不一，如wAMD的不同分型（1~3型MNV），不同类型的MNV对抗VEGF疗效可能反应不一，2~3型疗效相对好，1型稍弱。
就诊时，患者发病时间长短、眼底病情的严重程度、病变活动与否等，这些因素都往往影响治疗的疗效。如新生血管的大小及成分、渗漏的情况（IRF、SRR及SPED）、PED存在与否，眼底是否出血、是否存在纤维化等病理性变化。PCV治疗相对棘手、疗效不确切；大的PED是抗VEGF治疗预后的负相关因素；进行性的纤维化往往对抗VEGF疗效差。
当前，不能忽略对患者全身情况的管理和控制，如血液中趋化因子MCP-1、MIP-1等往往和眼底病情有一定关联，在治疗眼部病变的同时，要兼顾全身的治疗。
因此，对于疗效不敏感的wAMD，眼部治疗往往要采用多种治疗策略联合，如抗VEGF联合抗纤维化、抗VEGF联合抗炎治疗、抗VEGF联合其他靶点的治疗等。
ARVO热点研究：一项来自德国的研究通过患者最佳矫正视力（BCVA）的变化评估了wAMD患者在接受抗VEGF治疗T&E方案长达12周后停止抗VEGF治疗是否会对病程产生不利影响。结果表明，wAMD患者在达到12周间隔后停止抗VEGF治疗与视力下降的风险增加相一致。但是通过持续监测，可能通过根据需要给予重新抗VEGF治疗来预防严重的视力损失[2]。
张敬法教授点评：当前，抗VEGF治疗是wAMD的主要治疗措施，也是一线治疗方案，且患者在治疗中获益。当前抗VEGF治疗方案多采用3针负荷剂量后，PRN或T&E治疗等。T&E治疗可为患者进行有预测性或计划性治疗，减少患者随访次数，节约费用，是对眼底病情控制非常好的策略。
但是，一部分wAMD患者仍要频繁治疗，注射次数较多、预后差、风险大，且花费也较大。因此，需要探索在提升或维持患者视力的同时，探寻最佳的治疗方案，延长治疗时间、减少患者治疗随访次数、节约患者治疗费用等是非常重要的。德国的这项研究探索了wAMD患者采用T&E治疗方案，当治疗间隔延长至12周后停止抗VEGF治疗是否会对患者病程产生不利影响。研究结论提示wAMD患者在达到12周间隔后停止抗VEGF治疗与视力下降的风险增加相一致。但是通过持续监测，根据需要给予重新抗VEGF治疗可能预防患者严重的视力损失。
这项研究是对wAMD治疗方案的一个有益探索，提示患者在规范治疗期间，进一步延长治疗间隔并联合密切监测及治疗的可能性，对临床治疗有一定的借鉴意义。
ARVO热点研究：一项来自瑞典的研究探讨了经抗VEGF注射治疗的wAMD患者的血浆趋化因子的变化。结果显示，与对照组相比，wAMD组的趋化因子表达存在显著差异，MCP-1或CCL2、MIP-1α或CCL3的表达升高，MIP-1β或CCL4的表达降低。提示wAMD患者组中改变的趋化因子可能与疾病复发有关，并在治疗期间干扰疾病进程[3]。
张敬法教授点评：wAMD发病较为复杂，除了眼睛局部外，全身因素也往往影响眼部疾病。这项研究结果表明，wAMD患者血浆内趋化因子表达水平与对照组相比存在差异。经抗VEGF治疗后，趋化因子表达水平发生变化，如MCP-1和MIP-1α表达升高；而MIP-1β表达降低，这些改变的趋化因子可能与wAMD的复发有关，并在抗VEGF治疗期间干扰疾病进程。因此，要关注wAMD患者的全身情况。
wAMD治疗领域尚待解决的问题和未来的研究方向
张敬法教授：当前对于wAMD的治疗，临床上采用眼内注射抗VEGF药物作为一线治疗方案。抗VEGF药物的出现成为了治疗眼底血管性疾病（包括wAMD）的革命性的治疗措施，具有使患者新生血管显著消退、视力提升、眼底微结构明显改善等作用，这一切均表明抗VEGF治疗对大部分wAMD有效。
但是，我们在临床实践中也发现，仍有部分患者对抗VEGF疗效欠佳或不敏感，提示除VEGF外，多种因素也参与wAMD的发生与发展，因此探索抗VEGF联合其他靶点，如促血管生成素2（Ang-2）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、白细胞介素-6（IL-6）等的治疗成为治疗wAMD的方向或热点之一。未来也有诸多研究方法亟待开展。
对于wAMD的特殊亚型PCV，其发病机制的深入研究以及治疗方案的探索也有待深入研究和突破。基于这一疾病的特殊性，疾病进展中容易大出血以及治疗较为困难，探索多种治疗方案的联合有望对控制PCV有一定的帮助。
纤维化的出现往往提示wAMD患者已经到了更晚期的阶段，会对患者视力造成严重的影响。有META分析提示，wAMD患者一年后，其纤维化的患病率约为32%，严重影响患者的视力。一年内纤维化的患病率占五年内纤维化患病率的60%（Am J Ophthalmol. 2022 Sep 24;246:192-222.），提示wAMD患者在第一年内预防或治疗纤维化对患者的预后至关重要。因此，后续研究聚焦抗纤维化治疗将是未来方向之一。
wAMD患者在病程中及抗VEGF治疗中出现视力下降，表明视网膜神经元，尤其是视锥细胞和视杆细胞，死亡、丢失或受损。因此要关注wAMD患者的神经元病变或神经元损伤，注重神经营养或神经保护，如关注神经营养或神经支持性药物，将有利于患者更好地维持视力。
其他方面，随着疾病的进展，wAMD进展到较晚期的阶段，眼底破坏明显，细胞大量萎缩、死亡或丢失，其他治疗措施，如细胞替代治疗、基因治疗、光遗传学、人工智能、视觉假体等是今后的研究方向。
小结
随着眼科医生对wAMD发病机制了解的加深，在治疗手段增多的同时也面临新的治疗挑战，相信随着研究的深入，各种治疗挑战也将转化为治疗机遇，为wAMD患者带去更多福音。
文中引用ARVO热点研究：
（上下滑动可查看）1. Predictors of treatment response after intravitreal anti-vascular endothelial growth factor therapy in neovascular age-related macular degeneration.2. Does wAMD require continuous antiVEGF treatment beyond 12 weeks?3. Investigating plasma chemokines in patients diagnosed with neovascular age-related macular degeneration treated with anti-VEGF injections.
张敬法 教授
上海市眼科研究所副所长。研究员，副主任医师，博士研究生导师，哈佛大学医学院博士后，上海市浦江人才。中国医师协会眼科医师分会第五届委员会基础研究与临床转化副主任委员（兼秘书）、中国老年医学学会眼科分会青年委员会副主任委员、上海市生物医药行业协会精准医疗专业委员会常委、上海市医学会眼科分会视觉研究学组组长等。临床及科研方向为眼底病发病机制及治疗，聚焦糖尿病视网膜病变和年龄相关性黄斑变性。
声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。
2 comments
京公网安备 11010502033360号
条评论
Linda Gareth
2015年3月6日, 下午2:51Donec ipsum diam, pretium maecenas mollis dapibus risus. Nullam tindun pulvinar at interdum eget, suscipit eget felis. Pellentesque est faucibus tincidunt risus id interdum primis orci cubilla gravida.