国际眼科时讯

聚慧眼底，精进不止——AMD治疗新探索

2023-06-15 19:55:42
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编者按：年龄相关性黄斑变性（AMD）是老年人群低视力乃至失明的主要原因，其诊疗进展一直备受关注。随着全球眼科医生对于AMD疾病认识的加深，越来越多可能有利于AMD治疗的新发现被揭示。在2023年视觉与眼科研究协会年会（ARVO2023）上，多位眼科学者分享了AMD诊疗领域的新发现，拓宽了治疗思路，为将来更好地治疗AMD患者提供了有力支持。

AMD患眼的神经血管功能损害

讲题：Impairment of neurovascular function in eyes with age-related macular degeneration

作者：Chi D. Luu, Wilson James Heriot, Andrew Metha, Robyn H. Guymer, Bang Bui

既往研究显示，神经血管耦合（NVC）可调节血流以匹配神经元兴奋期间变化的代谢需求，NVC功能受损会导致局部组织缺氧，并与几种视网膜和神经系统疾病相关。由于外层视网膜缺氧与AMD的病理有关，Chi D. Luu等人针对主要视网膜血管的神经血管功能进行研究，探讨AMD患眼NVC是否受损。
该试验的研究对象为年龄≥50岁、最佳矫正视力（BCVA）≥20/40的AMD患者。采用相干光断层扫描血管成像（OCTA）采集视网膜中央6x6 mm区域的浅丛、深丛、脉络膜血管图像。使用闪烁LED灯（10 Hz, 100 cd/m²）诱导视网膜活动和代谢需求的增加，从而引起视网膜血管整体扩张。每只眼先进行常规OCTA扫描，而后进行闪烁光扫描。在每次OCTA扫描中，计算各血管层血管所包围的像素面积，测定并比较对照眼和AMD眼在闪烁光诱导下血管面积的变化百分比。
结果显示，15例（20只眼）AMD患者和7例（10只眼）正常对照者的平均年龄分别为74.2岁和68.5岁。在对照眼中，闪烁光引起浅层神经丛、深层神经丛、脉络膜毛细血管层的血管面积（血管扩张）总体增加。在AMD患眼中也观察到闪烁诱导的血管扩张，但与对照眼相比，其程度较轻。在AMD眼中，平均闪烁诱导的血管扩张在浅层神经丛为3.3%（P<0.001），深层神经丛为1.8%（P=0.001），脉络膜毛细血管层和其他血管层为0.2%（P=0.756）和1.1%（P=0.051）。
该研究通过OCTA与闪烁的LED灯耦合来评估神经血管耦合衍生的经过视网膜各层的血流再分布情况，结果表明，AMD患者的NVC存在多层功能受损，支持血液供应失调在AMD发病机制中发挥作用的假设。

超过3年的GA会造成有意义的疾病负担

讲题：Geographic Atrophy is Associated with Meaningful Disease Burden Visual Acuity Changes and Conversion to Neovascular AMD Over 3 Years in 18,712 Patient Eyes

作者：Thomas A. Ciulla, Nick Boucher, Nitika Aggarwal, Alon Harris

AMD引起的地图样萎缩（GA）是视力损害的常见原因，然而AMD导致GA的大型临床研究却少之又少。有鉴于此，Thomas A. Ciulla等人开展了一项研究，评估了AMD导致的GA患者的视力（VA）变化和新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）的诊断率。
该回顾性研究基于Vestrum Health Retina数据库完成，纳入至少有一只眼诊断为非渗出性AMD并伴有晚期萎缩（伴或不伴中心凹下受累），且在诊断为GA之前未被诊断为nAMD的患者。在2014年1月至2022年8月期间对患者进行评估，并进行至少3年随访。
结果显示，最终纳入研究的18712只GA患眼的患者的平均基线年龄为79.3岁，其中66%为女性。在随访期间，25%的眼睛被诊断出患有nAMD，平均时间为24.7个月。在仍未发展为nAMD且在随访中具有有效视力读数的11125只GA眼中，平均VA在基线时测得59.5个字母，在第1年下降3.1个字母。9725只GA患眼第2年平均VA下降6.4个字母，8870只GA患眼第3年平均VA下降10.1个字母。当按基线VA（≥20/40、<20/40~20/100、<20/100~20/200、<20/200）分层时，VA<20/40~20/100的患眼损失的视力（按字母计）比其他组更多。1505只眼的黄斑中心凹视网膜平均厚度（CST）在基线时为253.1μm，第1年损失2.7μm，第2年损失4.7μm，第3年损失8.3μm。
该研究表明，GA患者患nAMD的风险很高。此外，患有GA的眼睛在第3年视力下降2行，那些在基线时具有良好VA的GA眼比具有较差VA的GA眼视力损失更多（按字母计）。总而言之，GA会造成有意义的疾病负担。

日本人群干性AMD的临床特征及进展

讲题：Clinical characteristics and progression of dry age-related macular degeneration in the Japanese population

作者：Yukiko Sato, Naoko Ueda, Hideki Koizumi, Ryo Kawasaki, Maiko Inoue, Yasuo Yanagi, Tomohiro Iida, Kanji Takahashi, Taiji Sakamoto, Akitaka Tsujikawa

Yukiko Sato等人利用眼底自发荧光（FAF）探索了日本人群中干性AMD的临床特征和GA的进展率。该多中心回顾性观察性研究的对象为2009年1月至2021年12月间日本6所大学医院连续招募的AMD继发GA患者，只纳入具有可评价的FAF图像的眼睛。纳入受试者的随访时间在6个月以上，在FAF图像上使用Region Finder软件半自动测量GA区域。使用多元线性回归分析与GA进展率相关的基线因素。
结果显示，纳入的173例患者（173只眼睛）的平均年龄为76.8±8.8岁，其中男性居多(109例，63.0%)。患者的平均BCVA为0.34±0.43，38眼为厚脉络膜GA，62眼为双侧干性AMD。GA平均面积为3.06±4.00 mm²（1.44±1.00 mm/年[SQRT]）。中心型GA和单灶型GA分别为90只眼和103只眼，软玻璃膜疣115只眼，网状假性玻璃膜疣73只眼。中心凹下脉络膜平均厚度为194.7±105.5μm，随访组101例患者101眼（平均随访时间为46.2±28.9个月），GA进展率为1.01±1.09 mm²/年（0.23±0.18 mm/年[SQRT]）。多元线性回归分析显示，基线时GA面积[SQRT]和网状假性玻璃膜疣与GA进展率显著相关。
该研究纳入了日本最大样本量的干性AMD患者，并阐明了其临床特征和GA进展率。与白种人相比，日本人以男性为主，脉络膜相对较厚，玻璃膜疣和网状假性玻璃膜疣患病率较低，GA进展率较慢。较大的GA和网状假性玻璃膜疣与GA的快速进展相关。

脉络膜新生血管中的中性粒细胞异质性：单细胞RNA测序新见解

讲题：Neutrophil heterogeneity in choroidal neovascularization: insights from single-cell RNA sequencing

作者：Nasir Uddin, Adrian Cioanca, Simon Gross, Alice Brandli, Riccardo Natoli, Erica Lucy Fletcher, Matt Rutar

脉络膜新生血管（CNV）是nAMD的标志，nAMD是AMD的一种晚期形式，可导致严重的视力丧失。AMD病因复杂，炎症是其中的一个重要因素，尽管nAMD发病中单核吞噬细胞群的浸润和活化已被证实，但近期证据暗示nAMD的中性粒细胞数量也增加。中性粒细胞是先天免疫的重要组成部分，但其也可能引起过度炎症反应，促进组织损伤。Nasir Uddin等人应用单细胞RNA测序（scRNA-seq）在小鼠激光诱导的CNV模型中检测了脉络膜中性粒细胞的转录表型和异质性。
该研究采用532 nm激光诱导成年C57BL/6J小鼠CNV，CNV产生后2天（CNV+2天）处死小鼠，采用流式细胞仪分离脉络膜白细胞（CD45+）。对对照组和CNV组的脉络膜CD45+细胞进行scRNA-seq分析，并进行生物信息学分析。
scRNA-seq分析显示脉络膜组织中存在多个中性粒细胞亚群，中性粒细胞在各时间点均可见，但在CNV+2天中性粒细胞最多。对中性粒细胞进一步分析发现了3个亚群，其中2个亚群几乎只存在于CNV+2天时间点。亚群拟时分析结果表明，中性粒细胞的分化和成熟遵循单一稳健轨迹。对照组中大多数中性粒细胞具有较低的伪时间，而CNV+2天的两个簇与较高的伪时间相关。利用K-means聚类分析基因对伪时间的共调控，得到8个不同的聚类。值得注意的是，多个与中性粒细胞胞外诱捕网相关的基因在伪时间轨迹中均有差异表达，包括Rac2、S100a8、Trem1、Lrg1和Lcn2。
该研究确定了实验性CNV模型脉络膜中多种新的中性粒细胞亚群，研究结果表明中性粒细胞活性表型可能参与nAMD潜在致病模式，如中性粒细胞胞外诱捕网，为nAMD提供了潜在的治疗靶点。

小结

随着全球人口老龄化加剧，AMD的患病人数持续上升，如何更好地应对这一严峻局势是眼科医生目前面临的重要课题。近10年来，眼底影像学检查技术的进步、各种新药和新的治疗方案的问世推动了AMD诊疗飞速发展，相信随着相关研究的不断深入，未来AMD的治疗会有更多更优选择。

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