直面临床困境

破解年龄相关性干眼的“恶性循环”

干眼是一种多因素慢性眼表疾病，是由泪液的质、量及动力学异常导致的泪膜不稳定或眼表微环境失衡，可伴有眼表炎性反应、组织损伤及神经异常，造成眼部多种不适症状和(或)视功能障碍。流行病学数据显示，亚洲干眼发病率居全球前列，中国发病率约为21%-50%。

年龄相关性干眼发病机制复杂，涉及泪膜持续异常、角膜持续炎症及角膜神经结构重塑。其核心驱动因素在于细胞衰老。衰老的发生主要源于端粒缩短（复制衰老）、致癌信号转导（癌基因诱导衰老）及DNA损伤（DNA损伤诱导衰老）。其中，电离辐射、化疗、遗传毒性应激和氧化应激均可诱导持续的DNA损伤，进而通过激活p53/p21和p16/pRb通路诱导细胞周期停滞和衰老。衰老细胞的特征包括稳定细胞周期停滞、形态学和代谢变化、染色质重构、基因表达改变，以及出现老化相关分泌表型（SASP）。

SASP是由衰老细胞分泌的细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶的高度复杂混合物。这些分泌因子促进与相邻细胞和免疫系统的通信，最终又会影响衰老细胞及周围正常细胞，形成恶性循环。SASP成分包括炎症因子（IL-6、IL-1β、TNF等）及趋化因子（CXCL、CCL家族），与干眼经典炎症因子微环境高度重合。其作用表现为局部炎症放大、角膜上皮稳态破坏、泪膜稳定性下降及泪腺功能受损。即衰老细胞释放SASP诱发（加重）干眼。

策略构建

SOD与槲皮素的协同纳米递送平台

洪佳旭教授团队与合作者选择经典抗氧化物超氧化物歧化酶（SOD）作为治疗核心。SOD为自由基清除剂，具有强大的抗炎作用，能保护细胞免受氧化损伤，延缓衰老，是人体自身第一道抗氧化防线。补充SOD药物可提高抗氧化能力、提高抗炎能力、延缓机体衰老。然而，SOD本质为大分子蛋白，理化性质导致其在眼表递送过程中面临多重屏障，难以到达胞质和线粒体发挥抗氧化作用，最终导致疗效难以充分发挥。为此，洪佳旭教授团队引入天然多酚槲皮素（QR）作为载体。QR是一种天然多酚类化合物，兼具生物活性与材料功能性：

生物活性：具有抗氧化（直接清除自由基OH、O2、ROO等，提高内源抗氧化酶活性SOD、CAT、GPx，减少ROS积累，减轻氧化损伤）、抗炎（抑制NF-kB、MAPK等炎症信号通路，下调炎症因子IL-6、IL-1β、TNF-α等，减少炎症反应和组织损伤）及抗衰老（调控p53/p21、p16INK4a等衰老通路，抑制SASP因子分泌，延缓细胞衰老并改善组织微环境）作用。

材料功能：其多环芳香结构可作为疏水基团驱动纳米载体自组装；在酸性内涵体环境中可发生质子化，增强疏水性/膜相互作用，从而促进内涵体膜破坏与逃逸，提高胞质递送效率。

基于上述特性，洪佳旭教授团队成功构建了同时靶向“衰老+氧化应激”的局部眼表治疗平台——NPQ/SOD协同纳米滴眼液。该体系以聚赖氨酸骨架（PLL）及苯硼酸功能化聚合物为基础，经QR修饰并高效负载SOD，具备独特的双响应释放机制：在酸性内涵体环境中促进释放与逃逸，在高ROS环境中促进解离与药物释放。在治疗层面，该制剂实现了QR（抗衰老+抗氧化+辅助组装）与SOD（清除ROS）的双重药理协同，旨在通过抑制SASP、缓解氧化损伤，最终恢复正常眼表微环境，改善年龄相关性干眼。

实验验证

从机制探索到动物模型疗效

载体构建与普适性验证

将硼酸功能化聚合物（NP）与QR偶联后，QR的结合修饰显著提高载体负载蛋白的功能。

QR修饰后增加载体胞内逃逸能力，NPQ在酸性环境下能将负载蛋白有效运送至细胞质内，实现胞内缓慢释放。

入胞后NPQ通过双响应机制释放负载蛋白：细胞处于PH降低的酸性状态或ROS含量升高的氧化应激状态均能有效触发NPQ释放负载蛋白。

“多酚功能化”平台蛋白递送策略具有普适性：凡是具有儿茶酚结构的疏水性多酚（如刺果素、芒果素、咖啡酸苯乙酯、紫草素、黄芩素等）均可促进蛋白递送并破坏细胞内体，促进内涵体逃逸。真正起作用的并非QR单一分子，而是“多酚功能化”这一材料设计策略。

02

角膜渗透与体外功效

NPQ/SOD具有良好角膜渗透性及入胞率：NPQ载体负载SOD，实现了SOD穿透角膜屏障并进入角膜细胞内发挥作用。

体外验证NPQ/SOD靶向“衰老+氧化应激”能力：NPQ负载SOD实现了对角膜上皮细胞的抗衰老作用，且载体NPQ本身具有强大的抗氧化能力。

03

动物模型疗效

苯扎氯铵（BAC）诱导干眼模型验证NPQ/SOD疗效：连续14天给予C57BL/6J小鼠BAC滴眼处理，建立蒸发过强型干眼模型。结果显示，NPQ/SOD滴眼液可有效恢复BAC诱导的干眼小鼠角膜上皮屏障完整性；同时，NPQ/SOD在BAC诱导的干眼小鼠中表现出显著的抗氧化活性，并有效减少眼表细胞凋亡。

自然衰老小鼠模型验证NPQ/SOD抗衰作用：选用12月龄BALB/c小鼠（已出现角膜上皮损伤及泪液分泌下降等年龄相关性干眼体征）进行研究。结果显示，NPQ/SOD滴眼液可有效恢复自然衰老小鼠的角膜上皮屏障功能，并显著改善泪液分泌；组织学分析表明，NPQ/SOD对自然衰老小鼠的角膜与泪腺均具有抗衰老及功能修复效果。

小鼠角膜GSEA分析显示，NPQ及NPQ/SOD组均抑制SASP相关通路，改善角膜炎症；但仅NPQ/SOD组抑制细胞衰老相关通路。表明NPQ载体本身可抑制炎症但无法逆转衰老，而NPQ负载SOD实现了“1+1>2”的协同效应。

临床转化

新型递送平台的潜在价值

该研究成功合成了安全的NPQ/SOD纳米滴眼液，其既保留了QR和SOD的抗氧化能力，又具备独特的协同抗衰老作用。目前临床上尚缺乏同时靶向“衰老+氧化应激”的滴眼液。与市面现有产品相比，该技术展现出更强的抗氧化效果及独特的抗衰机制，有望为年龄相关性干眼患者带来新的治疗选择。此外，“多酚功能化”平台策略的建立，也为其他蛋白类药物的眼表递送提供了通用思路。