背景导读
剥脱综合征（Exfoliation syndrome, XFS），或假性剥脱综合征（pseudoexfoliation syndrome, PFS），是一种以白色纤维状剥脱物质广泛沉积于眼部及全身其他组织为特征的年龄相关性细胞外基质疾病。
此病于1917年首次被报道。迄今为止，研究人员已发现一些与XFS相关的环境和遗传危险因素，但该综合征的确切发病机理尚未完全阐明。
全基因组关联研究已识别LOXL1和CACNA1A等基因的突变位点。
除此之外，目前新的研究又发现了哪些与XFS发病相关的危险因素呢？这些危险因素是否有助于进一步揭开XFS的发病机制呢？让我们一起来随着这篇发表在Acta ophthalmologica上的文章更新一下XFS的最新研究进展吧。
遗传因素——除了以往所知的LOXL1和CACNA1A基因突变位点外，最近又发现了与XFS相关的新基因变异位
遗传因素——LOXL1
在所有与XFS相关的遗传因素研究中，研究最深入的可能是赖氨酰氧化酶（lysyl oxidase，LOX）家族。赖氨酰氧化酶样（lysyl oxidase-like 1，LOXL 1）蛋白对于维持弹性纤维的稳态是不可或缺的，而弹性纤维是细胞外基质中生物聚合物的复杂组成之一。
1)LOXL1基因的遗传变异与XFS有关
通过对斯堪的纳维亚人群的全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS），鉴定出与XFS引起的青光眼相关的DNA序列变异：LOXL1基因的两个蛋白质编码的单核苷酸多态性（SNP）：1号外显子上的rs1048661和rs3825942，和LOXL1基因的1号内含子上的rs2165241 SNP。此后，其他一些研究也证实了不同人群中LOXL1的遗传变异与XFS的关联。
2)CACNA1A基因的SNP（rs4926244）与XFS发病有关
最近使用了多种族的GWAS来进一步验证LOXL1基因与XFS发病有关，并确定了CACNA1A基因变异。该GWAS在研究初始阶段收集了1484名XFS病例和1188名对照样本，随后进行了验证，从9个国家收集了2628名XFS和8947名对照病例的血液样本，结果发现，在3'末端附近CACNA1A基因内含子区域内的一个SNP（rs4926244）在GWAS发现阶段与XFS相关，并且在GWAS验证阶段也与其密切相关。该研究最终发现，CACNA1A的mRNA和蛋白质表达降低与钙代谢改变导致XFS聚集体形成之间可能存在联系。
3)POMP、TMEM136、AGPAT1、RBMS3、SEMA6A基因变异均与XFS的发病有关
另一个来自六大洲的综合性GWAS研究确定出5个与XFS相关的新基因座，包括POMP，TMEM136，AGPAT1，RBMS3和SEMA6A，它们具有增加XFS发病的风险。除CACNA1A和LOXL1外，其他新鉴定的基因也可能与XFS的发病机制有关。
遗传因素——CLU
簇蛋白（Clusterin）或载脂蛋白-J（由CLU基因编码）是在几乎所有哺乳动物组织（包括大多数眼细胞和各种生物体液）中普遍存在的多功能糖蛋白。目前已证实XFS中CLU与原纤维沉积物的共定位。
CLU 基因SNP变异与XFS发病有关。在澳大利亚人群中发现了CLU SNP（rs3087554），该人群被确定与XFS名义上相关。该研究包括86例XFS病例和2422例对照，其中rs3087554被发现与基因型水平相关（p = 0.044）。随后，在一项有333名德国XFS患者和342名对照的研究中，在与XFS相关的CLU基因中鉴定出一个内含子SNP变异（rs2279590）。在包括136名XFS患者和89名对照的印度人群中，仅CLU SNP rs2279590被确定与XFS相关。在南印度人口研究的后续研究中未观察到这些变异的关联。最近，在波兰的一项包括81名XFS患者和91名对照受试者的研究中检测了rs3087554和rs2279590多态性与XFS的可能关联，该研究在XFS病例和对照之间未观察到等位基因或基因型频率的显著差异，但在研究组之间仅发现单倍型分布具有统计学差异。常见的与XFS / XFG相关的CLU基因变异仅名义上被确定，而在鉴定为XFS的强遗传因子之前，需要完成29个miRNA家族的进一步验证。
表观遗传因素——除遗传因素外，不同基因表达模式的表观遗传调控
也被认为在XFS发病机理中起着作用
近年来发现，健康个体的基因组中也携带有与XFS发病相关的SNP突变位点，故仅凭识别出的SNP变异已不能解释XFS的致病机理，表观遗传变异可能在XFS的发生发展中起着重要的作用。
表观遗传因素——长链非编码RNA（lncRNA）
长链非编码RNA（Long non-coding RNAs, lncRNA）是一类转录超过200bp的非编码RNA，在表观遗传学、转录及转录后水平调控基因的表达，是人类基因组重要的表观遗传调控因子。
近年来越来越多的研究表明，lncRNA与XFS等眼部疾病的发生发展密切相关。研究人员采用深度测序的方法来筛选来自不同人群（南非黑人，美国高加索人，德国人和日本人）XFS患者的整个LOXL1基因组位点。研究发现，XFS关联峰的基因组区域位于LOXL1反义RNA 1（LOXL1-AS1）的上游，在晶状体上皮细胞中该lncRNA对氧化应激的表达降低，而在体外Schlemm管细胞中其对循环压力的表达升高，这表明LOXL1-AS1 lncRNA在细胞应激反应和XFS发病过程中可能均起着一定的作用。
由于lncRNA存在潜在的细胞类型或组织特异性表达，因此，它们可能是治疗XFS的靶标，但到目前为止，尚无提出使用lncRNA来治疗XFS或XFG的特异性方法。
表观遗传因素——miRNA
MicroRNAs（miRNA）是另一组可调控表观遗传的非编码蛋白质的短序列RNA。最新研究证实，由于受到TGF-β水平改变的影响，miR-29家族在控制房水流出中起着潜在作用。研究指出，XFS是一种与弹性病相关的综合征，转化生长因子β1（transforming growth factor-betas 1, TGF-β1）及其潜在形式结合蛋白等细胞外基质形成调节剂可能参与其中，而TGF-β细胞因子家族与miR-29 miRNA家族之间的相互作用确实调节了小梁网状细胞中细胞外基质的合成。
miRNA可能参与粘附、紧密连接和TGF-β信号传导通路在内的青光眼通路。研究者通过对青光眼患者房水中miRNA差异表达的微阵列分析，已鉴定出几十种与青光眼相关的细胞外miRNA。通过进一步分析XFG和POAG患者发现，POAG和对照之间有3个miRNA，XFG和对照之间有5个miRNA，POAG和XFG之间有1个miRNA（miR-302d-3p）在表达上存在显著差异。
目前认为，对这些小RNA靶基因的进一步研究可能会阐明XFS和XFG遗传方向的更多信息，今后可能会在靶向治疗或诊断中起重要作用。
表观遗传因素——新型生物标志物
miRNA生物标记物可提供简便的血液筛查测试，便于早期诊断XFS和XFG。miRNA在体液中含量丰富，是预测和诊断生物标志物的强劲候选者。在最近的一项研究中，通过对日本和高加索人群青光眼和XFS患者血浆和房水中的miRNA水平的检测，已确定20种在XFS / POAG病例血浆和房水中高表达的miRNA，其中3种miRNA（miR-637，miR-1306-5p，miR3159）的组合显示出对青光眼病例的最高特异性和敏感性。
除此之外，代谢组学分析也是生物标记物发现的有前途的手段，代谢组学生物标志物也将成为XFS和XFG早期诊断的高度敏感候选者。
蛋白质聚集清除功能障碍：
自噬细胞器水平的自噬功能障碍
和线粒体损伤也被认为与XFS有关
自噬是一种细胞内膜运输系统，可将受损的细胞器、错误折叠的蛋白和其他大分子物质等运送至溶酶体，随后进行降解再利用。自噬负责清除蛋白质聚集体，在维持细胞内稳态中发挥着重要作用，自噬相关基因（autophagy-related gene, ATG基因）可能与XFS的发病有关。
XFS患者Tenon’s囊成纤维细胞的自噬功能障碍
西班牙的一项体外研究通过术中切除XFS组和POAG组患者Tenon’s囊，比较两组患者成纤维细胞的自噬功能，结果发现，由于自噬功能障碍，XFS组患者的Tenon’s囊成纤维细胞自噬体清除率降低，且表现出不同的表型。随后的体外研究表明：两组患者Tenon’s囊成纤维细胞功能和结构上的差异具有统计学意义。
剥脱性青光眼（exfoliation glaucoma, XFG）的体外模型阻止线粒体和溶酶体之间的相互作用，影响细胞内稳态
最近的XFG体外模型研究显示，在Tenon’s囊成纤维细胞中，由基因变异引起错误折叠的LOXL1蛋白的自噬降解受到了阻碍。这些XFG模型细胞系无法建立核微管组织中心，导致溶酶体、内体和自噬体在细胞质中的定位受损。
XFS患者的线粒体功能受损
在XFS体外模型中已观察到线粒体功能不正常，这可能会导致ATP降低，并增加活性氧的产生。在衰老过程中，一些ATG的表达下调，人类的自噬功能下降，这被认为与年龄相关疾病有关。
参考文献
Ghaffari Sharaf, Mehdi, Karim F. Damji, and Larry D. Unsworth. Recent advances in risk factors associated with ocular exfoliation syndrome. Acta ophthalmologica.98.2 (2020): 113-120.
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Linda Gareth
2015年3月6日, 下午2:51Donec ipsum diam, pretium maecenas mollis dapibus risus. Nullam tindun pulvinar at interdum eget, suscipit eget felis. Pellentesque est faucibus tincidunt risus id interdum primis orci cubilla gravida.