美国德克萨斯大学西南医学中心的科学家发现，Fuch角膜内皮营养不良(Fuchs' endothelial corneal dystrophy，FECD)的分子改变在临床症状出现，患者视力发生改变的几十年以前就已存在。
遗传性迟发性退行性疾病的一个内在悖论是，疾病的遗传基础在临床症状出现前几年就存在了。在某种程度上，基因缺陷开始引发一系列细胞变化从而导致疾病，但是这种级联是如何开始的呢？目前，许多涉及突变RNA的基因疾病的早期驱动因素的研究由于缺乏可获得的症状前组织来识别基因表达的早期变化而受阻。角膜组织提供了一个相对易于获得的来源，既有症状前和症状后的组织，有助于探索遗传性迟发性疾病的分子起源。
德克萨斯大学的这项研究将FECD患者术后采集的角膜组织与眼库内的健康角膜组织进行了比较。FECD患者接受角膜内皮移植术，经裂隙灯显微镜检查，FECD严重程度为Krachmer 5级或6级。
当他们将FECD患者的基因表达模式与那些对该疾病有遗传倾向的人的组织进行比较时，发现了同样的分子变化。此外，他们还发现了眼库内的6个组织样本，尽管角膜没有疾病的迹象，但显示出FECD的遗传倾向。
研究中FECD患者的平均年龄为66.5岁，而显示分子变化的眼库样本患者平均为46.8岁。这一结果提示，或许在患者出现疾病症状前几十年，分子改变就已经发生。德克萨斯大学西南医学中心的David Corey教授强调说：“在临床症状出现之前很久，最终导致功能障碍的种子就已在组织中播种下了，这真是令人惊讶” 。
Fuchs角膜内皮营养不良（FECD）是最常见的遗传性疾病之一，影响了4%美国40岁以上人口。FECD是一种RNA介导的疾病，由TCF4基因内含子的三核苷酸CTG扩增引起。突变的内含子CUG-RNA在每个细胞中有一到两个拷贝，这对理解一个罕见的RNA如何引起疾病提出了挑战。基因缺陷如何触发导致迟发性疾病的分子变化，对于理解疾病进展和治疗进展具有重要意义。本研究的目的是了解扩增的CUG-RNA重复序列是否改变了前体组织中的基因表达，以及这种变化与FECD晚期已知的基因表达和表型变化之间的关系。FECD_REP是由突变体TCF4内含子RNA内的CTG三核苷酸重复序列引起的。从TCF4位点CTG扩增重复突变到晚期FECD的FECD分子和疾病进展（示意图如下）或许历经了几十年。
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本研究的共同作者，Vinod Mootha教授解释道，“该研究的最终目标是减缓或阻止FECD疾病的进程，这样患者就不需要做角膜移植了。根据这项研究的结果，我们对疾病早期发生发展的情况有了更好的了解，这让我们能够更好地跟踪、探索是否能够阻止或逆转这些早期分子改变”。
总之，对于拟行准分子激光角膜屈光手术的患者，除了注意筛选圆锥角膜以及其他的一些眼睛疾病之外，医师们还要注意角膜内皮细胞的改变，另外各种类型的屈光手术对角膜内皮功能的影响均值得临床医师们重视。
此外，肌强直性营养不良是由CTG三核苷酸重复序列扩大引起的另一种疾病，FECD选择性剪接改变与肌强直性营养不良有共同之处，该研究的发现可能也适用于其他三核苷酸重复性疾病的发生和时间进程。期待未来更多发现，实现更多疾病的早发现、早诊断、早干预、早治疗。
参考来源：Corneal dystrophy: scientists discover molecular changes occur decades before symptoms.
Analyzing pre-symptomatic tissue to gain insights into the molecular and mechanistic origins of late-onset degenerative trinucleotide repeat disease.
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Linda Gareth
2015年3月6日, 下午2:51Donec ipsum diam, pretium maecenas mollis dapibus risus. Nullam tindun pulvinar at interdum eget, suscipit eget felis. Pellentesque est faucibus tincidunt risus id interdum primis orci cubilla gravida.