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中国之声丨陈世真教授：近视并脉络膜新生血管的治疗非anti─VEGF 不可吗?

2020-09-13 11:30:00
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——中国之声眼科系列栏目

陈世真侯姿宇

中国台湾台北荣民总医院

关于mCNV

mCNV概述

病理性近视(PM)的全球发病率约为3％。PM中有5％~11％的患者合并脉络膜新生血管(mCNV)，而有35％的患者在八年内双眼皆会产生mCNV。mCNV可能引起急性中心视力下降或视物扭曲等症状。

mCNV的诊断

诊断mCNV的影像检查包括彩色眼底照相、荧光血管造影(FA)及视网膜光学相干眼底断层扫描(OCT)。尤其当mCNV比较小、不规则时，FA可以帮助判断有无荧光渗漏，是影像诊断最重要的工具。

mCNV的治疗

一旦确定诊断，抗新生血管因子(anti─VEGF)是mCNV的一线治疗。通常在单次anti─VEGF注射后，即可根据临床状况给予门诊随访和PRN的后续注射。mCNV消退后，长期的随访追踪发现，会导致永久性视力丧失的主要原因，反而是因为mCNV并发周边的黄斑部萎缩，而不是mCNV本身。

即时的诊断和尽快给予anti─VEGF是治疗mCNV的不二法门。只是临床上会遇到mCNV的一些特别情况，包括注射anti─VEGF 效果不佳或是合并mCNV发生而需做详细的鉴别诊断者，来自中国台湾台北荣民总医院的陈世真教授及侯姿宇医师特提出四例病例报告，供诸位读者参考。

案例一

58岁女性，患有双眼高度近视合并双眼mCNV，2013年至2020年2月因为反复发作，陆续接受多次玻璃体内anti─VEGF治疗。2020年3月，在注射一个月后，患者主诉左眼视力下降及闪光，左眼视力从6/20下降至指数(CF)。OCT显示左眼黄斑部的EZ 消失(图一)且眼电图(EOG)的讯号减弱。故诊断为左眼急性区域性隐匿型外层视网膜病变(acute zonal occult outer retinopathy, AZOOR)。经过左眼筋膜下注射糖皮质激素及口服免疫抑制剂Mycophenolate治疗后，患者左眼的视力进步至6/60，且OCT显示左眼黄斑部的ELM和部分EZ恢复(图一)。

AZOOR的特征为一至多个区域的外层视网膜功能急性丧失，但无明显眼底变化。晚期进展为视网膜色素上皮层(RPE)萎缩，合并视网膜电图(ERG)和EOG异常及视野缺损。根据Saho[1]等人的系列病例报告，92.3%的AZOOR患者合并近视，其中46.1%的患者近视大于-6 D。由于AZOOR常发生在视神经周边，虽然眼底自发荧光反应(FAF)可以看出环绕视神经低自发荧光反应的区域，但是高度近视的患者常见视神经周围萎缩，而不易看到FAF的变化。因此临床诊断，包括闪光或急速视力减退等症状、和mCNV视力减退不成比例的大范围中心视野缺损以及EOG的变化，有助于我们鉴别诊断并尽快给予抗炎药物，而非anti─VEGF注射。

案例二

61岁女性，患有双眼高度近视合并右眼mCNV，于2014年至2019年曾接受过数次玻璃体内anti─VEGF治疗。2020年4月患者主诉左眼视力模糊，左眼视力从6/8.6下降至6/30。眼底检查发现黄斑部存在多发性点状黄白色脉络膜视网膜病灶(图二)。病灶在FAF显示为低自发荧光反应，而在FA显示为高荧光染色。OCT则显示结节病灶凸出于RPE之上(图二)。故诊断为左眼点状内层脉络膜病变(PIC)。经过左眼筋膜下注射糖皮质激素及口服免疫抑制剂Mycophenolate治疗后，患者左眼的视力进步至6/7.5。而OCT显示局部EZ以及RPE破坏(图二)。

PIC为外层视网膜、RPE和脉络膜微血管的炎症性疾病。PIC好发于近视的年轻女性，而PIC并发CNV的发生率为69%~75%[2]。PM和PIC的病灶在临床上可能混淆。急性PIC的特征为黄白色点状病灶；FA显示早期荧光染色及晚期轻微荧光渗漏；吲哚青绿血管造影(ICGA)则表现低荧光；OCT显示RPE上圆顶状凸起[3,4]，然而迅速消失和萎缩。除了在急性期要给予抗炎治疗外，后续追踪要注意有无CNV的发生。

案例三

58岁女性，患有双眼高度近视合并左眼mCNV，于2016年至2018年接受过多次玻璃体内anti─VEGF治疗。2018年检查发现左眼视力为6/20，眼底及OCT显示左眼黄斑部皱褶(ERM)(图三)。因此病患在2018年6月接受左眼玻璃体切除手术并移除黄斑部皱褶。然而患者术后视力并未改善，且mCNV的活性持续存在，因此患者仍需定期接受玻璃体内anti─VEGF治疗。并且由于玻璃体已切除，anti─VEGF药物不易停留在眼内，注射和随访的频率反而比术前更紧密。

根据Iacono[5]等人的病例对照研究，在mCNV并接受anti─VEGF治疗的族群中，无ERM的患者接受anti─VEGF治疗后视力明显进步，而有ERM的患者接受anti─VEGF治疗后视力并未改善。但不论有无ERM，治疗后黄斑部中央厚度( CMT)皆明显减少，且OCT及FA皆显示CNV的活性消失。同时，有无ERM两组患者所需接受anti─VEGF的针数相同。但是本研究并未探讨ERM术后的视力变化、以及术后mCNV是否较容易复发或需要更多针数。

至今，无研究报告玻璃体切除手术对于mCNV合并ERM的治疗效果。然而，根据Kimura[6]等人的报告，年龄相关性黄斑变性(AMD)合并ERM并对anti─VEGF治疗无反应的患者，在接受玻璃体切除手术移除黄斑部皱摺后，CNV对anti─VEGF的反应改善且CMT减少，然术前、术后的视力没有差别。作者认为去除牵引内界膜(ILM)的力量可以抑制Müller 细胞分泌讯息传递因子，进而减少慢性炎症。此外，黄斑部上方附着的后玻璃体可能会阻碍VEGF和其他细胞因子进入玻璃体而无法被有效清除。反之，去除黄斑部上方附着的玻璃体，可以使VEGF和其他细胞因子扩散至玻璃体内，因此增加VEGF等分子的清除率。同时，玻璃体切除手术可能增加眼内氧气张力，因此抑制缺氧诱导的因子(HIF)和VEGF的产生。

案例四

64岁女性，患有双眼高度近视及双眼轻微非增殖性糖尿病视网膜病变(NPDR)。患者分别于2017年1月10日、2018年2月26日、2020年5月18日出现左眼视力模糊及视物扭曲的症状，检查发现左眼视力分别为6/12、6/8.6、6/30。眼底检查、OCT、OCTA及FA皆显示左眼存在活动性CNV(图四)。有趣的是，三次发作的病灶位置、形状皆不相同，显然是新形成的CNV。患者接受anti─VEGF治疗后，CNV的活性减退。

PM产生mCNV的发生率为5%~11%[7]。其中眼睛相关的危险因子，包括斑块性视网膜萎缩、漆裂纹、后极部脉络膜变薄、脉络膜灌流延迟。然而系统性疾病与mCNV的相关性目前仍不明确。

至于复发性mCNV的发生率约25%~30%，且好发在发病后的第一年内[8,9,10]。mCNV复发的危险因子包括漆裂纹、新生血管周围缺乏深色环型围绕、大型新生血管、中央凹位置的脉络膜厚度≤47.5 μm[11]。但是同样的，至今也无探讨有哪些系统性疾病的危险因子和mCNV的复发之间的关系。

然而，近年来有一些学者指出糖尿病和CNV的关系。Singh[12]等学者发现糖尿病视网膜病变的36位患者中，有0.27%的眼睛同时存在有CNV，且以合并有NPDR占多数。在其病例系列中，极少数患者同时存在其它可能造成CNV的疾病，例如: AMD、近视、脉络膜视网膜炎。因此，作者认为这些患者的CNV和糖尿病本身有关。Lutty[13]提出“糖尿病脉络膜病变”。他发现糖尿病患者的脉络膜血管，具备和视网膜血管类似的病理特征，包括: 微血管丧失、血管扭曲、脉络膜内微小血管瘤及CNV。

总结

关于mCNV的治疗，患者通常在三年内平均接受2.2针的玻璃体内anti─VEGF注射即可以使病程稳定。治疗后视力进步大于三行的比例超过60％。只要提早发现并尽快治疗，mCNV是一个预后不错的眼疾。

但是，当mCNV合并ERM、玻璃体黄斑部牵引(VMT)或糖尿病等疾病，则anti─VEGF所需的针数可能增加。目前关于合并ERM时，是不是应尽早手术，或是手术的适当时机为何，以及接受手术后的效果如何，仍然未知。当mCNV患者同时存在NPDR时，由于视网膜血管的病变、血管阻塞、玻璃体腔含有较高浓度的VEGF，是否易导致mCNV的复发抑或需要增加anti─VEGF的针数，也是未知。

mCNV的鉴别诊断需包括AZOOR及PIC。这两者都是容易发生在高度近视眼的炎症性疾病，治疗以抗炎为主而非anti─VEGF。然而PIC极易在日后并发CNV。判别PIC和mCNV的病灶，以FA(有无晚期新生血管的强渗漏) 和OCT(PIC早期表现RPE上凸起、讯号通过增强；一两周后凸起消失并演变成RPE萎缩) 为主，辅以OCTA (有无血流讯号) 来辨别。AZOOR的诊断则根据患者的闪光、中心视野缺损等症状，辅以FAF和EOG检查。

参考文献

[1] S. Saito, W. Saito, M. Saito, et al. Acute zonal occult outer retinopathy in Japanese patients: clinical features, visual function, and factors affecting visual function. PLoS One. 2015; vol. 10, no. 4, article e0125133.

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[3] Li M, Zhang X, Wen F. The fundus autofluorescence spectrum of punctate inner choroidopathy. J Ophthalmol. 2015; 2015:202097.

[4] Dolz-Marco R, Fine HF, Freund KB. How to differentiate myopic choroidal neovascularization, idiopathic multifocal choroiditis, and punctate inner choroidopathy using clinical and multimodal imaging findings. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2017;48(3):196–201.

[5] Iacono P, Battaglia Parodi M, et al. How vitreomacular interface modifies the efficacy of anti-vegf therapy for myopic choroidal neovascularization. Retina. 2018; 38(1):84–90.

[6] Kimura S, Morizane Y, Toshima S, et al. Efficacy of vitrectomy and inner limiting membrane peeling in age-related macular degeneration resistant to anti-vascular endothelial growth factor therapy, with vitreomacular traction or epiretinal membrane. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2016; 254:1731–1736.

[7] Cheung CMC, Cheung JJ, Arnold FG, et al. Myopic choroidal neovascularization: review, guidance, and consensus statement on management Ophthalmology, 124 (2017), pp. 1690-1711

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[12] Singh SR, Parameswarappa DC, Govindahari V, Lupidi M, Chhablani J. Clinical and angiographic characterization of choroidal neovascularization in diabetic retinopathy. Eur J Ophthalmol. 2020; 27:1120672120902027.

[13] Lutty GA. Diabetic choroidopathy. Vision Res. 2017; 139:161-167.

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