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他山之石丨全身用药引起的黄斑病变，该如何应对？

2021-01-25 14:17:00
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古语云：“是药三分毒”。在临床应用的各类药物中，伤“睛”动骨者不在少数。随着药物开发和投放市场的步伐不断加快，眼科医生更需要及时了解临床实践中应用各类药物可能存在的副作用。近日，Current Opinion in Ophthalmology刊登了一篇综述，总结了与全身药物应用相关的视网膜/黄斑病变的临床表现、诊断、病理机制和治疗选择。

药物对视网膜的毒性作用主要包括以下几类

色素性视网膜病

氯法齐明

氯法齐明是治疗各型麻风及非结核分支杆菌感染的常见用药。其引起的眼部病变主要包括角膜基质/结膜中结晶沉积和牛眼样黄斑病变，严重影响患者的视力。在晚期病例中，患者表现为光敏度下降, ERG幅度降低。停止用药可以延缓或阻止病情发展并清除结晶沉积，但是未能观察到视网膜病变逆转。

氯喹和羟氯喹

氯喹及其衍生物羟氯喹最早用于疟疾的治疗，近年来也用于治疗多种风湿病和皮肤病。在寻找新冠病毒有效药物及疫苗的过程中，氯喹与羟氯喹也曾一度被寄予厚望。氯喹和羟氯喹的毒性效应与每日剂量和累计剂量相关，研究显示，在接受氯喹/羟氯喹治疗的最初5年中（剂量小于5.0 mg / kg /天），视网膜毒性的风险较低（<1％），但这一数据在20年后攀升至20％。

氯喹与羟氯喹造成的眼部损害主要涉及到涡状角膜病变，黄褐色角膜上皮沉积物，睫状体进行性损害和调节能力下降，晶状体后极部混浊和/或牛眼样黄斑病变。早期通常无症状，晚期黄斑病变可导致患者视力下降，视物变形，色觉异常和中心暗点。OCT可见中心凹旁椭圆体带消失、神经上皮层萎缩变薄，黄斑中心凹曲线消失，呈现典型的“飞碟”样改变（如图1）。氯喹/羟氯喹引起的黄斑病变尚无治疗方法，虽然停止用药后RPE和光感受器功能障碍继续进展，但指南仍建议停止药物治疗。

图1. 色素性视网膜病与黄斑“飞碟”外观

吩噻嗪类

硫利达嗪是一种吩噻嗪类抗精神病药物。在初始剂量大于800 mg/天时，硫利达嗪可在数周至数月内引起严重的视网膜病变，患者主诉视力下降，色盲和夜盲。病变早期，可在眼底观察到轻度颗粒状色素斑点，中期RPE和脉络膜毛细血管局灶性丧失，呈现“椒盐状眼底”。晚期则表现为视盘苍白，血管迂曲，RPE和脉络膜毛细血管弥漫性丧失，伴有大片的色素沉积。视野检查显示旁中心或环形暗点，FAF低自发荧光。病变程度较轻的患者停用药物后视力通常有所改善，但眼底改变仍可进展。

氯丙嗪也是一种吩噻嗪类药物，虽然其结构与硫代哒嗪相似，但视网膜毒性较小。氯丙嗪的视网膜毒性反应常见于连续数年接受高剂量药物治疗的患者，主要表现为结膜、角膜上皮、Descemet膜和晶状体前表面的色素沉积，视网膜血管迂曲，视盘苍白和色素改变（如图2）。除了视力下降外，还可能发生瞳孔缩小，调节麻痹和眼动危象。在晚期病例中，视野检查可发现旁中心暗点。因此，应考虑对接受大剂量氯丙嗪治疗的患者进行FAF和OCT筛查。

图2. 氯丙嗪引起视网膜病变病例的视网膜成像

甲磺酸去铁胺

甲磺酸去铁胺通常用作铁离子/铜离子的螯合剂。与去铁胺相关的眼部异常主要包括白内障、视神经病变、视网膜色素上皮图形营养不良的RPE损伤。在极为罕见的情况下，去铁胺还可导致假性卵黄样黄斑变性。戒烟可在一定程度上逆转轻度视网膜病变。但如果累计剂量达到一定程度，RPE和外部视网膜损害往往会持续存在。

吲哚美辛

吲哚美辛是一种常见的非甾体类抗炎药，其机理是减少调节局部血流的血管活性物质产生。吲哚美辛引起的眼部病变较为少见，主要为黄斑旁色素沉着，其严重程度从轻微的RPE色斑到大片色素萎缩区域不等。在晚期病例中，患者可能出现视力下降，视野缺损症状。研究证实，停用吲哚美辛可以使部分视力得以恢复。

木聚硫钠

木聚硫钠为木糖高聚合物分子，主要用于缓解膀胱疼痛或与间质性膀胱炎相关的不适。最新研究发现，木聚硫钠可能引起RPE色素沉着，呈黄色斑块状。早期OCT显示RPE结节性病变，逐步发展为萎缩性斑块。FAF显示出高自发荧光和低自发荧光的斑片区域。视野检查可见旁中心暗点，与感光器和RPE损伤的严重程度相关。研究建议，对使用木聚硫钠的患者进行基线评估，并在5年后进行年度筛查，内容包括近红外反射成像，OCT和FAF。

结晶性黄斑病变

角黄素

角黄素是一种天然存在的化学物质，通常用于食用色素和染料中。角黄素可以引起黄色/红色双折射晶体沉积，通常呈环形分布在睫状体和黄斑中。OCT可见晶体沉积在外丛状层。即使发现视网膜病变，大多数患者视力仍正常。

甲氧基氟烷

甲氧氟烷是一种吸入性麻醉剂。在体内被代谢为草酸后，与血清钙结合形成不溶性草酸钙盐，沉积在后极部沿小动脉的区域，为黄白色晶体。目前观察到的晶体沉积是不可逆的，建议停止使用该药。

滑石

滑石粉为水合硅酸镁，一旦其进入体循环，容易导致视网膜血管阻塞。通常情况下，滑石可在眼底后极小动脉处沉积为结晶，急性期则可能引起视网膜出血和棉绒斑。目前尚无针对性的治疗方法，建议激光光凝治疗新生血管并发症，并通过玻璃体切除术治疗无法自行吸收的玻璃体积血。

他莫昔芬

他莫昔芬是一种非甾体类雌激素拮抗剂，用于治疗乳腺癌。他莫昔芬很少发生眼部并发症，主要的并发症包括白内障，涡状角膜病变，视神经炎和视网膜病变。他莫昔芬引起视网膜病变表现为囊样变性或视网膜外层缺损，OCT可供诊断，同时ERG a波和b波振幅降低。停药可以逆转晶体沉积和相关的囊样变性，但外部视网膜缺损仍然存在。

光感受器功能障碍

卡莫斯汀和顺铂

卡莫斯汀和顺铂是干扰DNA复制的化疗药。除引起视网膜出血、黄斑渗出、动脉闭塞和血管炎外，两种药物均可伴有色素性黄斑病变。症状包括视力下降，畏光和/或与视锥功能障碍相关的症状。鼓励在化疗前进行眼底检查，以建立基线和随后的检查，以记录任何与化疗相关的视网膜病变，随访的眼底检查应包括ERG和OCT。应获得与癌症相关的视网膜病变抗体，以将药物毒性与副肿瘤性视网膜病变区分开来。

地高辛

地高辛是一种钠-钾-ATP酶抑制剂，用于治疗心律不齐和充血性心力衰竭，由于治疗窗口狭窄，容易引起毒性反应。地高辛的眼部副作用通常表现为视敏度和色觉降低，闪光感和中心暗点。研究推测其机制为对muller细胞、感光细胞和RPE中ATP酶的抑制可导致视锥细胞功能障碍。地高辛停止使用后数天至数周，视力障碍可迅速消失。ERG显示延长的b波也可在停药后恢复正常。

异维A酸/维生素A

异维A酸通常用于治疗寻常痤疮。与使用异维A酸有关的眼部异常主要包括干燥性角结膜炎、角膜接触镜耐受下降和睑结膜炎等。异维A酸还影响RPE的结构和功能，由于其对RPE细胞中视黄醇脱氢酶存在抑制作用，常常引起夜盲症。此外，据报道，ERG测试中暗视幅度降低和色觉降低，表明光感受器功能受到一定程度的障碍。停药后的数月至数年内视力可以恢复，ERG也恢复正常。

黄斑囊样水肿

用于治疗多发性硬化症（MS）的免疫抑制剂，治疗高眼压或青光眼的局部前列腺素类似物，用于乳腺癌化疗的烟酸等都可以引起黄斑囊样水肿。OCT显示特征性的囊样变化（如图3）。戒烟可促进CME消退。

图3. 芬戈莫德引起的黄斑囊样水肿

中心性浆液性脉络膜视网膜病变

口服糖皮质激素（泼尼松）

糖皮质激素与中枢性浆液性脉络膜病变密切相关。当局部（肌肉/关节/硬膜外/眼/吸入/鼻/皮肤）和全身（口服/静脉）使用外源性糖皮质激素时，可以观察到CSC进展。FA显示典型的“墨渍状”或者 “蘑菇状”。停用糖皮质激素后，视网膜病变通常会消退。

丝裂原活化的蛋白激酶激酶（MEK）抑制剂

MEK抑制剂通常用于治疗转移性黑色素瘤，其视网膜毒性相对较轻，且具有自限性。MEK抑制剂相关性视网膜病机制尚不明确，常发生在用药后1周内，具有双侧性（92％），多灶性（77％）和对称性，临床表现类似于急性中浆，同时可伴有CME，但是不发生色素上皮脱离。FA和吲哚菁绿血管造影无特异性表现。鉴于典型的轻度、自限性病程，由于眼部并发症（如浆液性视网膜脱离）做出停药决定之前，建议与肿瘤科医师充分沟通，谨慎行事。

葡萄膜炎

紫外线 BRAF抑制剂

BRAF抑制剂可能会引起葡萄膜炎和视网膜静脉阻塞。研究显示，MEK抑制剂和BRAF抑制剂联合使用可增加眼部并发症的风险和严重程度，因此在用药期间需要密切监测。局部或全身性类固醇可用于治疗葡萄膜炎，同时继续使用BRAF抑制剂。如果眼部并发症较为严重，可以考虑中断治疗，在眼部炎症消退后再继续用药。

免疫检查点抑制剂

检查点抑制剂通常用于治疗转移性黑色素瘤，近年来也用于治疗肺癌和结肠癌。检查点抑制剂相关的葡萄膜炎一般发生在开始治疗后6-12周，表现为双侧的前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎，患者可能还会表现出其他全身性自身免疫反应。由于检查点抑制剂可以有效延长生命，因此应尽可能继续治疗。

血管损伤

氨基糖苷类

氨基糖苷可引起视网膜血管阻塞，表现为视网膜无灌注区、视网膜出血和黄斑水肿。庆大霉素是氨基糖苷类中毒性最高的药物，其次是妥布霉素和丁胺卡那霉素。建议在常规的眼科手术中避免使用氨基糖苷类，预防视网膜毒性反应。如果意外给药，考虑立即进行玻璃体切除术并进行后段灌洗。

干扰素

干扰素分为INF-a，INF-b和INF-g三种主要类型，用于治疗卡波西肉瘤，乙型肝炎和多发性硬化症等疾病。干扰素的眼毒性主要表现为后极和视乳头周围区域的视网膜血管病变、棉绒斑、视网膜出血和其他微血管变化。在治疗期间应密切监测眼底改变，如果视网膜病变严重，应考虑停药。中断干扰素后，视网膜病变通常可以逆转。

综上所述，许多药物可以通过不同的机制引起视网膜毒性反应，同时，相当一部分不良反应可以通过停用药物发生逆转。OCT、FA和眼底检查对于发现和监测黄斑病变至关重要。因此，作为眼科医生，需要深入了解药物相关的视网膜黄斑病变的体征和症状，迅速识别和检测药物毒性反应，从而最大程度保留患者的视功能，为患者的光明和健康保驾护航。

参考文献：Khan MJ, Papakostas T, Kovacs K, Gupta MP. Drug-induced maculopathy. Curr Opin Ophthalmol. 2020 Nov;31(6):563-571. doi: 10.1097/ICU.0000000000000714. PMID: 33002988.

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