编者按：Leber’s遗传性视神经疾病（LHON）是临床首次被报道的线粒体疾病，也是最常见的母系遗传性视神经病变，主要由编码NADH脱氢酶亚基的线粒体基因突变引起。LHON急性期眼底表现及视野较有特征性，但临床上易与视神经炎、常染色体显性遗传性视神经病变等疾病混淆，如何“抓住临床三大特征，一眼识别LHON？”解放军总医院眼科医学部魏世辉教授为大家分享了其在LHON诊治方面的丰富经验，从流行病学特征、发病机制、临床表现、诊断和治疗等方面详细解读LHON，帮助临床尽早诊断和治疗。
不懈探索，深入认知LHON
LHON男性发病高于女性，发病比例约为3:1，多见于15岁到35岁，且存在种族差异。LHON70%患者为散发病例，仅30%患者有家族遗传病史。关于其临床表现，魏教授归纳了以下几个方面：
青少年男性：发病高峰15岁。
单眼或双眼亚急性视力下降，不会至无光感，生活完全自理。
RAPD阴性或弱阳性。
红绿色觉轻度减退。
眼底早期充血，发病超过半年开始变白。
特征性视野表现为中心偏上方大暗点。
一直以来，人们对LHON的发病机制进行了深入探索，魏教授指出，LHON患者因遗传缺陷引起线粒体氧化磷酸化功能障碍，导致ATP合成下降、能量产生不足，损伤视网膜神经节细胞，引起双眼视力下降，最终视神经萎缩，广义上LHON属于遗传性线粒体疾病。魏教授对其深入研究，并总结了LHON发病的三大关键因素：
1.线粒体基因异常：经典位点或少见位点突变。
2.核基因异常：管敏鑫教授团队首次揭示了线粒体突变和X连锁核修饰基因突变之间的协同作用导致LHON的致病机制，破解了男性好发的未解之谜。
3.环境因素：临床上同父同母的兄弟发病不同，提示环境因素在发病过程中扮演了重要作用，包括高度紧张、高强度体力消耗、用眼过度、高糖饮食、吸烟、饮酒、有毒化学品接触等。
如何“一眼识别LHON，提高诊断正确率”？
要想“一眼识别LHON”，魏教授强调需牢记临床表现三大要点：RAPD（-）、视神经萎缩大于半年和视野提示中心或中心偏上大暗点。以上三条要点结合家族史、青少年发病等简单信息，LHON的诊断正确率大于80%。
基因诊断是LHON的确诊标准：当临床高度怀疑LHON但常规Sanger测序未发现mtDNA致病性突变位点时，可通过线粒体基因组全长序列测序进一步明确是否存在原发或继发突变位点。LHON相关的mtDNA突变位点已有50余种。线粒体DNA检测可发现90%以上患者为m.G11778A（最常见）、m.T14484C、m.G3460A这三个原发位点之一的突变，其他10%患者为少见位点突变。我国患者热点突变区域多位于ND4亚单位，而国外患者的热点突变区域多位于ND1、ND6亚单位。
辅助检查：主要关注OCT和眼眶MRI两项，FFA、VEP和ERG等辅助检查诊断的价值不高。
鉴别诊断：临床上常与视神经炎、常染色体显性遗传性视神经病变、Wolfram综合征、视锥细胞营养不良和药物及中毒性视神经病变等疾病鉴别，详见下图。
早诊、早治，狙击LHON，守卫患者视力
魏教授指出LHON的治疗原则为：早诊断、早治疗。尽管药物治疗有一定疗效，但本病目前尚无特效治疗手段，以改善患者生活质量为主。早期对症支持治疗及基因治疗可能有助于改善部分患者的视功能。魏教授介绍了常见的治疗方法：
一般治疗：改变诱发环境，减少进一步损伤RGC。戒烟戒酒、减少用眼、限制高糖饮食、避免神经毒性化学物质（染发）、注意休息。
药物治疗：艾地苯醌是目前唯一经临床研究证实有效的药物，辅酶Q10疗效不一，其他无明确疗效。
基因治疗：目前仅针对携带m.11778G>A突变的患者，已通过美国FDA批准进入临床，我国尚未批准上市。
关于LHON预后情况，魏教授表示，LHON一般不致盲，患者不会因视力低丧失自理能力，以下4个因素可能影响LHON患者的预后情况:
1.性别影响预后：首先女性患者发病轻于男性，可终生单眼发病，其次女性患者可遗传给后代，男性不遗传给后代。
2.突变位点影响预后：长期视力预后排名：14484好于3460好于11778，少见位点突变视力优于常见位点突变。
3.自发恢复现象：大于40岁后有部分LHON患者视力一定程度提高，14484T>C约为37-70%，3460G>A约为15-40%，11778G>A约为4-25%；视力一旦有所恢复，通常很少会再减退。
4.基因治疗有望在未来改善患者视力。
结 语
魏教授总结，未接受治疗的LHON患者，预后不良，几乎双眼持续显著的视力丧失，因此临床上早期诊断、早期治疗显得尤为重要。要想正确诊治LHON：
首先，注意LHON发病的三大关键环节，即mtDNA突变、核基因突变、环境因素；
其次，重视临床表现的三大要点：即RAPD（-）、视神经萎缩发生晚、视野中心或偏上大暗点；
最后，牢记预后三句话：不致盲，女性遗传下一代、男性不遗传，基因治疗是最有潜力的治疗方法。
魏教授表示，聚焦LHON诊治动态，加强对典型临床特征的认识，有助于临床上尽早诊断和治疗。期待国内外研究团队能早日开发出新型药物，为LHON患者和家庭带来光明和福音。
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Linda Gareth
2015年3月6日, 下午2:51Donec ipsum diam, pretium maecenas mollis dapibus risus. Nullam tindun pulvinar at interdum eget, suscipit eget felis. Pellentesque est faucibus tincidunt risus id interdum primis orci cubilla gravida.