导语：美国肾脏数据系统（USRDS）2021年度报告指出，全球2型糖尿病（T2DM）患者中约有40%会最终发展为糖尿病肾病（DKD）。DKD现有疗法主要通过两个指标——估算肾小球滤过率（eGFR）和尿蛋白肌酐比值（UACR）来衡量患者肾功能改善情况。目前，临床一线药物疗法主要使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂，包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB），这些药物能部分缓解（约20%）慢性肾脏病（CKD）进展至终末期肾病（ESRD）。近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）如非奈利酮无疑是最受关注的糖尿病合并CKD治疗的明星药物。已有临床数据显示，SGLT2抑制剂或非奈利酮在标准治疗基础上，可显著降低肾脏复合终点风险，同时降低心血管事件风险。但不容忽视的是，即使通过这些药物治疗，患者发展到ESRD和心血管事件的残余风险依旧高达30%~40%，因此临床仍亟需新的药物疗法。
在第82届美国糖尿病协会科学年会（ADA2022）上，众多DKD疗法新探索中出现了异军突起的“中国之声”——一项由首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科主任杨金奎教授担任PI的创新药硝酮嗪（TBN）治疗早期DKD的临床Ⅱ期试验。该临床试验结果以摘要和壁报形式首次在国际上公布，披露内容显示，TBN拥有全新作用机理，可以大幅降低早期DKD患者的UACR水平，安全性和耐受性良好，有望成为新一代DKD治疗方案。
药物介绍
TBN是广州喜鹊医药有限公司自主研究开发的1类创新化学药物，是第一个通过清除自由基、抑制钙离子和促进线粒体生物合成途径治疗DKD的药物。TBN通过清除极具破坏性的自由基保护肾细胞线粒体，上调AMPK/PGC-1α/NRF2/HO-1通路。同时，TBN还能抑制mTOR激活细胞自噬，清除已受损的细胞成分。
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研究设计
该临床试验招募对象为确诊T2DM的中国受试者，微量白蛋白尿（UACR≥30~<300 mg/g），eGFR≥60 ml/min/1.73m2，HbA1c≤9.0%，血压≤160/100 mm Hg，同时或不同时接受RAAS抑制剂治疗。受试者被随机（1:1:1:1）分配到TBN 300 mg、600 mg、1200 mg和安慰剂组，每日给药两次，连续给药180天。主要终点指标为治疗第180天时，患者的UACR较基线值的差值变化率。次要终点指标为治疗第180天时，UACR较基线降低≥30%的患者比例以及eGFR、HbA1c、空腹血糖较基线值的变化。探索性指标为治疗第180天时，血浆促红细胞生成素（EPO）、白细胞介素-6（IL-6）、肌酸激酶同工酶（CKMB）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）较基线值的变化。
研究结果
该研究共入组137例患者（FAS），安全性结果显示安慰剂组与TBN给药组不良事件（AE）以及严重不良事件（SAE）发生率无显著差异，表明TBN具有良好的安全性与耐受性。
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研究主要终点指标第180天患者的UACR较基线值的差值变化率，TBN 600 mg治疗组较安慰剂对照组的中位率差达32.23%（-46.56% vs. -14.33%），证明TBN具有大幅降低UACR水平的趋势，这一结果需要在下一步的大样本临床试验中进一步验证。本研究其他终点指标包括患者eGFR、HbA1c和空腹血糖、血清EPO、铁（Fe）、钾（K）、IL-6、TNF-α、尿液N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）以及CKMB等较基线值的变化见下表。
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结论
该试验结果表明，TBN在DKD患者中安全性和耐受性良好；TBN有潜在阻止DKD进展的作用，值得在下一步的大样本临床试验中进一步验证。TBN有望成为一种全新的DKD新疗法。
参考文献：Jin-Kui Yang. Safety and efficacy of tetramethylpyrazine nitrone in treating patients with type 2 diabetes and microalbuminuria: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase II clinical trial. The American Diabetes Association's 82nd Scientific Sessions (#2022-LB-5782). June 03-07, 2022, New Orleans.
专家简介
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杨金奎
教授，一级主任医师，博士研究生导师
享受国务院特殊津贴专家，2019年入选“北京学者”。
北京市糖尿病研究所所长，首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科主任，糖尿病防治研究北京市重点实验室主任，首都医科大学内分泌与代谢病学系主任。
重点开展糖尿病微血管病变的临床研究和胰岛功能与分子标志物的基础研究。2006年发现冠状病毒ACE2受体对糖代谢的作用；2017年发现尿微量触珠蛋白预测糖尿病肾病新方法；2018年提出胰岛素分泌“双开关”控制理论；2021年发现黄连素降糖作用分子靶点；2021年发现CTSL为新冠肺炎治疗新靶点。
作为首席科学家承担国家重点研发项目1项，主持国家自然科学基金重点项目、国际合作及面上项目7项。获国家新药证书3项，省级科技成果奖6项。在Diabetes Care（6篇）、Nature Comm、Cell Discovery、STTT、Cell Rep、eLife等发表SCI论文115篇；他引超过5000次。
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Linda Gareth
2015年3月6日, 下午2:51Donec ipsum diam, pretium maecenas mollis dapibus risus. Nullam tindun pulvinar at interdum eget, suscipit eget felis. Pellentesque est faucibus tincidunt risus id interdum primis orci cubilla gravida.