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2020-06-04 16:35:00
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背景导读

羟氯喹（HCQ）在抗疟疾方面的作用早已广为人知。近年来，羟氯喹的适应证不断扩大，在各种自身免疫性疾病、皮肤病和肿瘤疾病的治疗中也逐渐有了一席之地。然而，视网膜毒性是羟氯喹和氯喹（CQ）严重的不良反应之一，可能会引起不可逆的视力丧失。流行病学调查显示，接受羟氯喹治疗超过5年的患者中，总体视网膜患病率为7.5％，而治疗超过20年的患者视网膜患病率可上升到近20％，羟氯喹的视网膜毒性可能比人们估计的普遍得多。

近日，羟氯喹在CDC指南中的迅速下架引起了各方关注，英国牛津大学于EYE杂志发表了一篇综述，详细介绍了羟氯喹/氯喹的临床应用及其引起的视网膜病变。

眼科医师需知：羟氯喹应用范围、剂量和视网膜毒性，以保护患者视力

随着羟氯喹的适应证不断拓宽，其与生物制剂及其他疾病疗法联合应用的价值和全身安全性也获得了肯定，长期使用羟氯喹治疗的患者人数不断攀升。因此，眼科医师更应当了解羟氯喹应用范围、剂量和视网膜毒性，了解如何筛查、诊断和治疗羟氯喹引起的视网膜疾病，最大程度地降低该患者组不可逆视力丧失的风险。

羟氯喹/氯喹的临床应用

羟氯喹的适应证&禁忌证

羟氯喹目前广泛用于多种疾病，除了治疗疟疾以外，最常见的是非器官特异性自身免疫疾病，例如系统性红斑狼疮（SLE），类风湿性关节炎和混合性结缔组织疾病。羟氯喹可以用作此类疾病的主要治疗方法，或作为减少其他潜在毒性更大的药物（例如生物疗法）所需剂量的辅助治疗。此外，羟氯喹也广泛用于光敏性皮肤病，例如盘状狼疮和皮肤卟啉症等。下表为羟氯喹的适应证：

羟氯喹的禁忌证相对较少，主要包括以下几项：对4-氨基喹诺酮类化合物过敏，既往黄斑疾病和怀孕。其中，怀孕期间能否使用羟氯喹目前仍然存在争议。

羟氯喹的使用剂量

为了降低视网膜毒性的风险，既往指南建议根据标准体重（IBW）而非实际体重（ABW）计算给药剂量。Melles和Marmor在2014年发表了最有影响力的HCQ视网膜病流行病学研究，指出羟氯喹引起的视网膜病变主要的危险因素包括：

日剂量（OR：5.67）

使用时间（OR：3.22）

肾脏疾病（OR：2.06）

他莫昔芬的使用（OR：4.59）

据此，AAO HCQ指南进行了循证更新，根据ABW而非IBW计算给药剂量。

对于正常成年人而言，根据ABW计算的给药剂量能够更好地预防视网膜毒性，5.0mg/kg ABW/天约相当于6.5 mg / kg IBW/天。而对于儿童来说，指南不建议更改羟氯喹剂量计算方式，应继续根据IBW计算。对于已知肝或肾功能衰竭的患者，需要测量羟氯喹的水平，相应地调整药物剂量。

羟氯喹/氯喹引起的视网膜病变

发病机制&危险因素

目前，羟氯喹引起视网膜病变的机制尚不确定。最新研究发现，氯喹和羟氯喹能够通过多种途径影响视网膜的正常功能。

首先，氯喹和羟氯喹抑制人类视网膜色素上皮（RPE）细胞中表达的有机阴离子转运多肽的摄取活性，从而影响视黄醇的摄取利用。

其次，对恒河猴长期服用氯喹后的眼组织评估表明，氯喹广泛结合于有色眼组织中，包括RPE、虹膜、脉络膜和睫状体，最终在积累在视网膜中。这可能导致视网膜外层和感光细胞变性，以及随后的继发性RPE变性。

此外，也有学者认为氯喹和羟氯喹引起的视网膜病变的主要毒性部位是继发性RPE变性的感光层。羟氯喹影响溶酶体的pH值和功能，引起RPE的溶酶体功能以及RPE内的自噬功能受损，从而影响了感光细胞膜的稳定性。

公认的羟氯喹引起视网膜病变的危险因素有很多。美国眼科学院（AAO）在2016年的建议中，根据Melles和Marmor里程碑流行病学研究的新数据，提出了“主要危险因素”，包括HCQ剂量大于5.0 mg/kg或CQ剂量大于2.3 mg / kg ABW，使用时间大于5年（无其他危险因素的情况下），肾功能不全（肾小球滤过率降低），他莫昔芬使用和黄斑疾病。参见下表：

临床表现

羟氯喹和氯喹引起的视网膜病一旦出现症状，临床可检测到视网膜色素上皮异常，严重者发展成为典型的“黄斑牛眼征”，伴有广泛潜在的中央视网膜色素上皮丧失。这种临床症状与严重且不可逆的视力丧失有关。如果并发继发性囊状黄斑水肿、视网膜前膜和其他角膜病时，病情则变得更为棘手。

对长期使用羟氯喹的高风险人群进行筛查，可以在发生眼底异常和出现视觉症状前检测到黄斑的结构和功能变化。尽管由于羟氯喹的半衰期较长，停止用药不能完全阻止视网膜毒性的进展，但早期停药能够限制结构和功能损害的程度，降低不可逆性视力丧失的风险。

筛查&监测

根据2016年AAO指南和药物生产商的建议，在使用羟氯喹/氯喹前及一年内建议进行基线筛查，以排除已存在的黄斑病变，在2016年的AAO指南中，基线筛查推荐使用视野和SD-OCT作为检查工具。下图为使用羟氯喹/氯喹患者的视网膜病变筛查流程：

下表为不同类型视网膜病变诊断检查羟氯喹和氯喹引起的视网膜病的敏感性和特异性

对于长期服用羟氯喹/氯喹的患者，需要持续监测视网膜病风险。尽管主观测试（视野）仍然具有很大的价值，但更新的指南更倾向于客观测试（SD-OCT，AF，mfERG）作为筛查依据。作者强调，处方医师必须告知服用羟氯喹/氯喹的患者有关视网膜病变的风险，而患者也应当认识到，长期随访不能预防视网膜病的发生，但是有助于及早发现视网膜损害，及时停药，限制视功能损害的进展。

治疗&预防

羟氯喹/氯喹引起的视网膜病变目前尚无有效的治疗方法。是否停止服用羟氯喹/氯喹取决于中毒性视网膜病的诊断是否确立。作者指出，明确的羟氯喹/氯喹视网膜病的定义有助于指导处方医生决定是否需要建议患者改用其他治疗方法，或者暂时不停药，等待进一步检查。鉴于羟氯喹/氯喹的半衰期长达数月，停药后仍然可能会持续产生一定程度的毒性。

预防羟氯喹/氯喹危害的最主要方法是使用ABW准确计算剂量。但是，在特定类型的患者（例如肥胖，非常矮或非常瘦的患者）中，这些ABW和IBW剂量计算之间可能存在显著差异。如果体重或肾功能发生较大变化，应重新调整用药。对于肾/肝功能不全的患者，需要进行羟氯喹的血清监测，以确定合适的剂量。

综上，在服用羟氯喹/氯喹时，定期随访是重中之重。2011年的AAO指南建议，除了主观检查（视野检查）以外，更客观的视觉功能测试（SD-OCT，mfERG或AF）能够发挥很大的作用。最近更新的AAO指南（2016年）建议，自动化的视野测试、SD-OCT和AF可以在大多数眼科医院推广使用。作者强调，对患者进行服用羟氯喹/氯喹治疗全身疾病的副作用宣教至关重要，通过定期的眼科筛查，可以将视力丧失的风险降至最低。