编者按：100 年前，由多伦多大学开发了拯救生命的糖尿病药物胰岛素，这是第一种生物疗法——用蛋白质治疗疾病。一个世纪后，多伦多大学的研究人员又开发了一种新的生物疗法，有可能逆转糖尿病的常见并发症。糖尿病视网膜病变（DR）)作为一种微血管病变，是糖尿病眼部并发症中常见且严重的一种，成为成年人致盲的主要眼病，约 30% 的糖尿病患者会受到DR的困扰。由莱斯利·丹药学院（les lie Dan pharma）的教授兼研究副院长Stéphane Angers和唐纳利细胞和生物分子研究中心（Donnelly Center for Cellular and biomal Research）的分子遗传学教授Sachdev Sidhu领导的团队研发了一种合成抗体，这种抗体有望治疗DR。
研究人员在细胞培养物和小鼠中测试了该抗体，并在EMBO Molecular Medicine上发表了该研究结果。
“这项研究表明，这些抗体可以修复血-视网膜屏障缺陷，是非常有吸引力的治疗方法，”该研究的主要作者昂热（Angers）实验室的博士后研究员Rony Chidiac说，“它为治疗DR和黄斑变性等眼病带来了新的希望。”
Angers和他的团队是Wnt细胞信号通路方面的专家，Wnt细胞信号通路对于血-视网膜屏障的形成和维持至关重要，是阻止分子进入视网膜的生理屏障。当信号通路被破坏时（这可能是由于诺里斯病等罕见眼病的基因突变造成的），或者当组织氧含量低时（如DR），血管可能会渗漏，导致眼睛受损。
在之前的研究中，Angers与Donnelly中心的Sidhu合作开发了一个可以激活Wnt信号的合成抗体目录。他们在新发表的文章中介绍了其中的一种抗体（特异性激活Frizzled4-LRP5受体复合物），并描述了该抗体如何成功刺激血-视网膜屏障中的Wnt信号并有效恢复屏障功能。这种抗体附着于两个关键的细胞表面受体（Frizzled4 和 LRP5）上，使它们紧密结合在一起，激活了维持血管的Wnt通路。
该团队首先在细胞培养物中测试了该抗体，发现这是一种触发信号通路和恢复屏障功能的高度精确的方法。
然后，他们与明尼苏达大学的Harald Junge和由Angers和Sidhu创立的初创公司AntlerA Therapeutics合作，在不同的小鼠模型中测试了这种抗体。一个模型代表遗传性眼病，一个代表DR。值得注意的是，该抗体恢复了这些小鼠的屏障功能并纠正了视网膜血管的形成。此外，它使新生血管的病理形成正常化，新生血管的病理形成是血视网膜屏障渗漏的后果之一，会导致进一步的眼睛损害。
图1.在Tspan12-/-小鼠中，F4L5.13可恢复视网膜内血管生成和血-视网膜屏障形成
图2.F4L5.13部分恢复了成熟Tspan12?/?小鼠的BRB功能，但对异常的血管形态没有任何影响
图3.FZD4:LRP5抗体激动剂减少OIR模型中的病理性新血管形成
凭借该抗体颇具前景的临床前结果，AntlerA Therapeutics 现在将引领该抗体的商业化，并转化为临床研究。
虽然目前的研究结果集中在眼部疾病，但血-视网膜屏障和血-脑屏障之间的相似性意味着其应用可能比眼部疾病更广泛。“视网膜血管系统是新的抗体的第一个适应证，我们有新的资金来探索这一途径在其他情况下的作用。”Angers 说，“例如，我们正在测试这种抗体是否会对血-脑屏障产生影响，以及它是否可以在中风的情况下修复血-脑屏障。”Chidiac 补充道，“我们已经找到了一种非常精确地激活 Wnt 信号的方法，以便获得可行的治疗机会并实际治疗这些疾病，我们预计这可能会对再生医学的各种应用产生巨大影响。”
参考文献：https://medicalxpress.com/news/2021-06-antibody-therapy-reverse-diabetic-retinopathy.html
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Linda Gareth
2015年3月6日, 下午2:51Donec ipsum diam, pretium maecenas mollis dapibus risus. Nullam tindun pulvinar at interdum eget, suscipit eget felis. Pellentesque est faucibus tincidunt risus id interdum primis orci cubilla gravida.