编者按：众所周知，高血糖会引发多种眼部疾病，如糖尿病视网膜病变、糖尿病白内障、新生血管性青光眼、糖尿病缺血性视神经病变等，这些疾病不仅会影响视力，严重的甚至可能导致失明，从而降低患者的生活质量。那么，高血糖会对眼表产生哪些影响呢？Ajay Sharma教授等人进行了一项研究，旨在探讨糖尿病相关的高血糖是否会对泪膜、杯状细胞和角膜糖被面积产生快速的不良影响，继而可能导致角膜炎症级联或细胞应激反应。这一研究对于深入理解高血糖对眼表的影响具有重要意义，也为临床治疗提供了新的思路。

高血糖引起糖尿病相关并发症的作用机制

糖尿病的全球流行导致糖尿病相关并发症的发生率惊人地增加。糖尿病相关并发症分为微血管病变和大血管病变。微血管病变包括视网膜病变、肾病和神经病变；而大血管病变则会导致心血管或脑血管事件，如心肌梗死和中风。慢性高血糖是导致糖尿病相关并发症的重要因素，血糖的异常升高导致机体内出现各种代谢紊乱。激活多元醇通路、晚期糖基化终末产物积累、蛋白激酶C途径、己糖胺途径4种途径是导致慢性高血糖相关代谢变化的重要机制。

除了上述慢性影响外，高血糖还被证明会导致许多快速发作的生物效应，可能与血糖控制不佳的患者经历短期禁食或餐后高血糖相关。高血糖引起的快速生物效应包括：

在1型糖尿病小鼠模型中，高血糖已被证明可在7天内迅速导致血容量减少、血渗透压升高和利尿。

此外，在糖尿病动物模型、糖尿病患者或健康的非糖尿病志愿者中，高血糖或葡萄糖钳夹可引起心血管快速变化。

在糖尿病小鼠模型、葡萄糖钳夹的健康志愿者、糖尿病患者和细胞培养中进行的多项研究表明，高血糖或暴露于高葡萄糖会迅速引起氧化应激，导致内皮功能障碍，激活凝血因子，增加粘附分子和细胞因子水平的表达。

此外，高血糖还可以快速触发炎症通路。高糖环境下暴露的外周血单核细胞可以增加核因子-κB和其他促炎转录因子的激活，进而导致基质金属蛋白酶、组织因子、纤溶酶原激活物抑制剂-1和促炎细胞因子的表达增加。

糖尿病可缩短泪膜破裂时间，引发眼表疾病

泪膜是覆盖在眼表的一层薄薄的液体，对维持眼表健康至关重要。临床前和临床研究均表明，糖尿病会影响泪膜，引起干眼，并损害角膜上皮。糖尿病患者可能出现上皮缺损、复发性糜烂、角膜溃疡、角膜水肿、浅表性点状角膜炎和角膜上皮创面愈合受损等眼表疾病。

在1型糖尿病小鼠模型中，数周的慢性高血糖已被证明会导致泪腺损伤。

在高血糖发生后8周和14周，1型和2型糖尿病的啮齿动物模型的泪膜破裂时间有所减少。

慢性高血糖引起的泪腺代谢损伤和相关的泪膜减少可能导致糖尿病患者患干眼。然而，泪膜对血浆容量的变化极其敏感，如由水合作用减少或利尿剂等药物引起的变化。

此外，渗透压和炎症刺激的变化也可能对泪膜和眼表上皮细胞产生有害影响。

即使持续时间很短的高血糖，也会引起血容量、渗透压、氧化和炎症应激水平的快速变化。考虑到泪膜对所有这些有害刺激都很敏感，因此研究高血糖是否会快速对泪膜和眼表造成有害影响非常重要。

糖尿病相关高血糖如何影响泪膜、杯状细胞和角膜糖被面积？

为评估糖尿病相关高血糖是否会对泪膜、杯状细胞和角膜糖被面积产生快速的有害影响，Ajay Sharma教授等人使用了1型和2型糖尿病的小鼠模型及非糖尿病对照组，在高血糖发生后第7、14和28天,测量泪膜体积、杯状细胞数和角膜糖被面积。通过转录体分析，对248个涉及炎症、凋亡和应激反应途径的基因转录过程中的变化进行量化。数据分析显示，1型和2型糖尿病相关的高血糖导致泪膜体积、杯状细胞数和角膜糖被面积显著减少。在高血糖发作后7天，泪膜和杯状细胞数减少。1型糖尿病眼表损伤的严重程度明显高于2型糖尿病。糖尿病也引起了炎症、凋亡和细胞应激反应途径中基因转录的增加。

图1.1型和2型糖尿病小鼠的泪膜体积

图2.典型的眼睛组织切片图像显示杯状细胞染色（左），右侧图表显示1型和2型糖尿病小鼠的数量变化。

图3.具有代表性的Z-斯塔克共焦显微镜图像显示了眼角膜中的糖被染色，并显示了1型和2型糖尿病小鼠的数量变化。

图4.1型和2型糖尿病小鼠角膜中黏蛋白1、4和16基因表达。在高血糖发生后的7、14和28天，通过实时PCR对角膜中的黏蛋白基因表达进行定量分析。

小结

研究结果表明，糖尿病相关的高血糖会对眼球表面造成快速损害，包括泪膜体积减少、杯状细胞丢失、角膜糖被面积减少。这种损害反过来又会引起角膜的炎症和细胞压力。因此，除了长期控制血糖外，治疗短期高血糖对于预防糖尿病患者眼表损伤和干眼也有重要意义。

参考文献：Weng J, Ross C, Baker J, Alfuraih S, Shamloo K, Sharma A. Diabetes-Associated Hyperglycemia Causes Rapid-Onset Ocular Surface Damage. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2023 Nov 1;64(14):11. doi: 10.1167/iovs.64.14.11. PMID: 37938936; PMCID: PMC10637200.

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