编者按：青光眼是全球范围内主要不可逆致盲性眼病之一，治疗棘手，常需多种药物联合应用，或通过激光、手术等方式控制病情进展。患者在出现视功能损害的同时往往还承受着眼压升高带来的眼痛、头痛等痛苦。控制眼压是青光眼治疗中的重要手段，如何促进青光眼患者房水经生理途径顺畅流出，从而达到控制眼压的目的一直以来都是研究的重点。陈君毅教授团队关注Schlemm管的微观调控，通过基因治疗手段探索了TEK通路对眼压调控的影响，为控制眼压提供了潜在新靶点，并在第二十八次眼科学术大会（CCOS2024）上分享了相关研究成果。

Schlemm管（SC）是小梁网房水流出途径的重要结构，是一条兼具淋巴管与血管内皮性质的眼部特化引流管道，其功能障碍可造成房水流出受阻，眼压升高。TEK（TEK Receptor Tyrosine Kinase）与其配体ANG（血管生成素）可调控血管、淋巴管新生及功能维持，近年来该通路与SC及青光眼的关系愈发受到关注。ANG-TEK通路与SC发育密切相关，既往研究显示，对小鼠胚胎进行TEK基因敲除可导致SC缺如，眼球出现明显的扩大。对野生小鼠进行TEK基因诱导敲除，其原先发育成熟的SC也出现退行性改变。此外，TEK致病性突变在国外PCG、JOAG、POAG患者中均有报道。GWAS研究发现位于ANG1的SNP与POAG显著相关；ANG1致病性突变在PCG家系中被发现。根据目前的研究报告，ANG1-TEK表达下降时，眼压相应升高。那么如果提高ANG1-TEK的表达，是否可以达到降低眼压的目的？陈教授团队选择应用腺相关病毒（AAV）介导的基因疗法激活眼部TEK通路，并探索其对SC形态和功能的影响及眼压的变化。

研究内容

01筛选AAV血清型

选定AAV-DJ型：可高效感染睫状体上皮、小梁网、角膜内皮。

02确定目的基因

项目组选择了一种人为设计的ANG1变体——COMP-ANG1作为AAV过表达的目的蛋白，其中COMP蛋白超螺旋结构域五聚体和ANG1蛋白结构域用于激活TED，具有结构稳定、强效的特点。

03基因治疗的有效性

研究选择6周龄野生型C57雄鼠，进行AAV前房注射，其中对照组为AAV-DJZsGreen，实验组则为AAV-DJ.COMP-ANG1，监测两组眼压及房水动力学变化，发现实验组眼压明显降低，房水流出阻力明显下降。

04基因治疗引起的表型改变

① Schlemm管面积：实验组管腔面积较对照组显著扩大。

② Schlemm管有效引流面积：实验组管腔内引流面积较对照组显著增加。

③Schlemm管截面积、大液泡密度和大液泡直径：实验组Schlemm管截面积较对照组明显增加，大液泡密度和直径也显著高于对照组。

④Schlemm管基底膜连续性和邻管组织孔隙度：实验组Schlemm管基底膜连续性较对照组降低，邻管组织孔隙度则显著高于对照组。

JCT: 临管组织；SC: Schlemm管

总之，前房注射AAV-DJ.COMP-ANG1后小梁网JCT疏松、ECM沉积减少，Schlemm管截面积、开放度增加，基底膜不连续，液泡密度和直径增加，集合管出现管径不均匀和大吻合支的表现，使得房水流出阻力降低，从而达到降低眼压的目的。

05基因治疗的安全性

前房注射AAV-DJ.COMPANG1小鼠视网膜血管面积及血管长度与对照组均无统计学差异。

06激素性高眼压模型

前房注射AAV-DJ.COMP-ANG1也可显著降低眼压，Schlemm管面积显著增加。

总结：总之，AAV-DJ.COMP-ANG1前房注射能够安全有效地降低小鼠眼压，具有潜在的临床转化前景。

声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。