编者按：儿童青光眼是一类备受关注的罕见眼病，在出生婴儿中发病率约为万分之一。其特征是视神经受损，视力下降，普遍认为儿童青光眼是由于全身或眼部的先天发育异常所导致的病变，可在出生后立即或缓慢出现相关症状。遗憾的是，因发病隐匿，且儿童表达能力受限，家长未及时察觉而错过最佳治疗时机。儿童青光眼宛如隐匿于暗处的“视力杀手”，对 18 岁以下个体的视力健康构成潜在威胁。近日，在2025年视觉和眼科学研究学会年会（ARVO 2025）上，一项研究为儿童青光眼病因探索带来了新线索，即发现了ADAMTSL1基因变异，这为进一步深入理解该疾病发病机制提供了重要方向。

研究目的

儿童青光眼是18岁以下人群中的一组罕见遗传性眼病，发病机制复杂，与眼部发育畸形紧密相关。畸形会阻塞房水流出通道，导致眼压升高，进而损害视网膜神经节细胞与视神经。若治疗不及时或不理想，患者将面临失明风险。尽管遗传学研究已取得一定成果，在超半数病例中明确了潜在分子病因，但仍有大量病例病因不明。在此背景下，为深入探究儿童青光眼发病机制、改善患者预后，研究人员聚焦分子病因未明的家系队列，致力于发现儿童青光眼的新病因。

研究方法

研究人员在获得患者知情同意后，收集了患者的病史和基因组DNA，并采用了多种先进的测序和分析技术。使用Sure Select人全外显子（第5/6版）或Twist外显子组（34-MB模板区域）捕获试剂盒，结合Illumina HiSeq 2000/2500基因测序仪或NovaSeq 6000测序平台进行外显子组测序，利用Golden Helix SVS软件对测序数据进行深入分析。在评估错义变异的致病性时，研究团队运用了SIFT、MutationTaster、FATHMM、CADD和REVEL5种算法。通过Sanger测序在先证者及可获取样本的家族成员中对变异情况进行验证。在HEK293细胞中过表达带有FLAG标签的野生型（参考）ADAMTSL1蛋白和变异ADAMTSL1蛋白，并使用抗FLAG抗体和抗α-微管蛋白抗体（作为上样对照）对总细胞蛋白提取物进行免疫印迹分析。

研究结果

• 鉴定出8个家系携带罕见或新发的杂合ADAMTSL1基因变异，分别为：p.Val131Phe、p.Ser243Cys、p.Tyr337Asp、p.Pro447Ser、p.Gly822Asp、p.Val1288Asp、p.Val1304Met和p.Arg1735Ser。
• 通过对100种脊椎动物的蛋白质序列比对分析发现，上述8个参考氨基酸残基中有5个具有高度保守性。
• 所有8个变异均被5种预测算法中的3种判定为可能具有有害效应。
• 与野生型ADAMTSL1蛋白相比，在转染细胞提取物中，p.Tyr337Asp、p.Gly822Asp和p.Arg1735Ser变异蛋白虽有一定变化，但p.Val1288Asp变异蛋白呈现出显著富集现象，提示该变异蛋白可能在细胞内发生蓄积。

研究结论

ADAMTSL1编码一种分泌型细胞外基质蛋白，此前已有报道称其突变可导致伴有颅面及其他系统性特征的先天性青光眼。而本研究在非综合征型儿童青光眼患者中发现了罕见的ADAMTSL1变异，尤其是新的p.Val1288Asp变异显示出较强的致病性指标，并在基于细胞的生成功能试验中表现出分泌减少的情况。

总结

该研究不仅丰富了人们对儿童青光眼病因的认识，也为未来的诊断和治疗提供了新的方向。随着科学技术的不断进步，人们对儿童青光眼的认识将不断深入。相信在不久的将来，基于对这些基因变异的深入研究，能够开发出更有效的诊断方法和治疗手段，为儿童青光眼患者带来更多的希望和光明。

标题：ADAMTSL1 gene variants identified in patients with childhood glaucoma

作者：Terri L. Young, Kristina Whisenhunt, Sean Martin, Simone Finzi, Sarah Lamartina, Reza Maroofian, Fatemeh Suri, Stuart Tompson

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