编者按：视网膜是一个高度组织化的结构，涵盖多达60种细胞类型，共同参与光信号的接收与传递。视网膜的多层次结构和细胞分化的复杂性使其发育过程一直是眼科学界关注的核心课题之一。首都医科大学附属北京友谊医院的陈曦医生及其研究团队采用单细胞RNA转录组测序技术，对小鼠和人类视网膜的早期发育过程进行了深入分析。在2024年亚太玻璃体视网膜学会（APVRS）会议上，陈曦医生分享了其团队的最新研究成果，探讨了不同分化阶段视网膜细胞的转录组特征，并筛选出用于视网膜退行性疾病治疗的潜在靶点基因sstr2，期待该研究为视网膜变性疾病的治疗带来新的思路。

研究概览

该研究通过单细胞转录组测序分析了小鼠和人类视网膜在发育过程中的转录组特征，尤其是视网膜前体细胞的分化轨迹。本研究依次分析了小鼠胚胎期14.5天、胚胎期17.5天和出生后3天以及人胚胎9周的视网膜细胞的转录组，并通过UMAP分析识别出七大细胞群，包括两个视网膜前体细胞（RPCs）、预分化视网膜神经节细胞、预分化光感受器细胞、预分化无长突细胞及水平细胞、早期Müller细胞以及睫状缘区细胞。在对各群体间的差异基因表达和细胞周期进行了深入解析后发现，多个bHLH家族转录因子在调控细胞命运方面的重要作用，如Atoh7、Olig2、Neurog2和Ascl1等。它们在包括终末分裂期的视网膜前体细胞中均有表达，进而决定了视网膜前体细胞的分化路径。

特别值得关注的是，本研究筛选出sstr2（生长抑素受体2）为此发育阶段的一个重要表面标志物。研究发现，sstr2在晚期视网膜前体细胞中特异性表达，并显示出分化为光感受器细胞的潜力。在进一步的体内实验中，通过谱系追踪验证了sstr2+细胞可分化为视锥细胞、无长突细胞和水平细胞。此外，将sstr2+细胞从晚期小鼠胚胎视网膜中分离并培养，可成功继续分化为视锥细胞。移植实验中，将sstr2+细胞移植至野生型和视网膜退行性小鼠模型（rd10）视网膜下腔后，显示其在宿主视网膜中存活并表达视锥细胞的特异性标志物。

研究亮点

01视网膜前体细胞分化的多潜性

研究表明，RPCs具备多向分化潜能，通过不对称分裂不断产生新的细胞类型。随着细胞分化的推进，其多潜性逐渐下降，最终完成终末分裂。

02跨物种视网膜发育的相似性

通过比较人类胎龄9周的视网膜细胞与小鼠E14.5期的细胞构成，研究发现它们之间有高度的相关性，为跨物种视网膜发育研究提供了新思路。

03新靶标sstr2的筛选

本研究的突破之一是发现了sstr2这一表面标志物，其在富集分化潜力较高的视网膜前体细胞中展现出较好的应用潜力。sstr2+细胞具有分化为光感受器的潜能，为未来光感受器替代疗法提供了潜在的靶向途径。

研究启示

陈曦医生团队的研究不仅在视网膜发育的分子机制上提供了新的视角，也为视网膜退行性疾病的干细胞治疗带来了潜在的突破。视网膜退行性疾病中，视锥细胞的死亡会导致视功能的永久性损伤，而针对视锥细胞的干细胞替代疗法则有望解决这一问题。然而，由于目前缺乏能够准确富集RPCs并分化为视锥细胞的表面标志物，使得细胞的有效选择和富集仍然面临挑战。本研究鉴定的sstr2标志物不仅能够富集晚期视网膜前体细胞，还具备进一步分化为视锥细胞的潜力，有望作为未来干细胞移植治疗的标志物，推动视网膜退行性疾病治疗的进展。

此次发言的部分研究成果已于最近发表于Stem Cells Translational Medicine杂志（中科院2区 JCR 1区 IF：7.5）。在未来的研究中，该团队将继续探索sstr2在视网膜退行性疾病治疗中的潜力，为干细胞疗法的临床转化提供理论基础与数据支持。期待更多的眼科研究人员在这一领域取得突破，共同推动视网膜退行性疾病治疗的进步。

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