编者按：共同性内斜视（concomitant esotropia）患病率在世界范围内约为0.77%（0.59%~0.95%）[1]，其主要类型包括先天性内斜视、调节性内斜视、非调节性内斜视，均涉及眼外肌中内直肌与外直肌的力量失衡。眼外肌具有持续重塑和可塑性特征，其神经支配丰富，收缩速度快且耐疲劳[2,3]。相较于麻痹性斜视，共同性内斜视的分子与神经生理学基础受遗传和环境因素影响，具有高度复杂性和异质性[4,5]。眼外肌神经支配受信号分子调节，可能由其特异性基因表达决定。共同性斜视患者的眼外肌中存在基因表达异常，包括调节神经纤维分支数量和神经肌肉接头密度的肌源性神经营养因子，此类因子（如GDNF、BDNF、IGF-I、NT-3、NGF）可由神经元与肌肉组织生成，对肌纤维的发育至关重要。既往研究显示[6,7]，眼外肌中GDNF与IGF-I高表达，BDNF、NT-3、NGF水平显著高于面部、舌及肢体肌肉。眼外肌基因研究显示[5]，斜视患者中GDNF和IGF-I存在异常表达。动物研究表明[8]，外源性GDNF可调控神经纤维数量与神经肌肉接头密度。

由此，首都医科大学附属北京同仁医院付晶教授团队推测，异常的神经营养因子信号传导可能是斜视发病原因之一。为深入探究这一假设，付晶教授团队通过解锁共同性内斜视患者眼外肌中的微观世界，检测不同亚型的共同性内斜视患者眼外肌的肌源性神经营养因子及神经支配变化，探索两者之间的可能关联性，相关研究成果[9]发表于Invest Ophthalmol Vis Sci。

专家简介

付晶 教授

北京同仁医院斜视与小儿眼科主任。教授、主任医师，医学博士，博士研究生导师，公共卫生事业管理学硕士，美国约翰霍普金斯大学博士后，美国哈佛大学访问学者。毕业于北京大学医学部，从事眼科临床工作20余年。中华医学会眼科分会青年委员/神经眼科学组委员；中国医师协会眼科医师分会儿童眼健康专业委员会副主任委员；中国医药教育学会眼科分委会的候任主委兼秘书长；北京医师协会眼科专科医师分会眼视光专业委员会副主任委员；北京医师协会眼科专科医师分会小儿眼病专业委员会副主任委员；北京眼视光学会副理事长等。《中国斜视与小儿眼科杂志》副主编等。目前主持国家级省部级等课题近二十项，以第一或通信作者发表文章100余篇，其中SCI收录40余篇。

郝洁

首都医科大学附属北京同仁医院，主治医师、毕业于首都医科大学 眼科学博士，瑞士巴塞尔大学博士后。目前从事斜视与小儿眼科专业，临床和科研方向斜视、弱视和眼视光学。主持国家自然科学基金青年项目1项，入选北京市医管局青苗计划人才项目，共计发表论著20余篇；参编著作4部，翻译著作3部。目前任职2022年至今北京眼科学会会员；2018至今中国生物医学工程学会医学人工智能分会青年委员；2019至今中国医学装备协会眼科专业委员会委员。

研究概览

既往研究多聚焦斜视患者眼外肌基因检测及动物模型功能验证，但尚无共同性内斜视各个亚型肌源性神经营养因子的蛋白表达及其对眼外肌神经支配的影响评估。付晶教授团队提出假说，共同性内斜视患者可能存在肌源性神经营养因子蛋白表达异常及眼外肌神经支配改变，且二者之间具有潜在关联。付晶教授团队收集共同性内斜视患者外直肌，包括急性获得性共同性内斜视患者18例、先天性内斜视患者16例、非调节性内斜视患者27例、部分调节性内斜视患者20例，以及器官捐献的外直肌作为对照组14例，以此为基础开展相关研究后发现：

• 采用免疫荧光（IF）分析，检测外直肌中神经丝蛋白（neurofilament, 神经纤维标志物）与突触素（synaptophysin,神经肌肉接头标志物）表达。突触素密度方面，与对照组相比，Dunnett事后检验表明仅急性共同性内斜视差异显著（P<0.001）；神经丝蛋白密度方面，组间总体差异显著（P=0.014），但各亚型与对照组无统计学差异；神经丝蛋白/突触素比值方面，组间总体差异显著（P=0.001），非调节性内斜视组比值显著高于对照组（P=0.025）。

• 通过共聚焦显微镜下确认突触素与α-bungarotoxin共定位（神经肌肉接头），且神经丝蛋白与beta-III tubulin共表达模式在对照组中一致。

• 免疫组化（IHC）分析显示，IGF-I信号强度组间总体差异显著（P=0.013），其中急性共同性内斜视组（P=0.04）和先天性内斜视组（P=0.015）显著高于对照组，但在其他肌源性神经营养因子在各组间无显著差异。

• 通过蛋白印迹（WB）验证，针对IHC阳性结果，检测急性共同性内斜视组（n=13）、先天性内斜视组（n=16）及对照组（n=14），发现IGF-I含量组间差异显著（P<0.0001），急性共同性内斜视组（P<0.0001）和先天性内斜视组（P=0.023）均显著高于对照组。

• 在IGF-I与神经支配相关性研究方面，检测到急性共同性内斜视组中IGF-I与突触素均同步升高。Spearman相关分析提示两者存在临界相关性（n=17；P=0.057），表明急性亚型中IGF-I升高可能与突触素增加存在关联，但该机制不适用于慢性斜视亚型。

研究讨论

肌源性神经营养因子对眼外肌的发育至关重要，可存在于神经元的轴突、树突及突触前后末端。动物研究中[8]，肌源性神经营养因子促使多股纤细神经纤维连接至单个神经肌肉接头，神经纤维数量从4.2%增至21.3%，神经肌肉接头密度提升36%，并且参与眼外肌信号通路改变，触发肌肉与运动神经元层面的级联可塑性反应。眼外肌中IGF-I mRNA表达量为其他骨骼肌的21倍[10]。给予眼外肌外源性IGF-I可调节神经支配密度，促进肌纤维横截面积增大，神经肌肉接头数量上升，如眼外肌注射5μg IGF-I可使肌纤维收缩力增加81%，降低IGF-I可使收缩力下降34%[11]。既往研究多聚焦外源性IGF-I水平的升高，而内源性IGF-I的水平及效应尚不明确。付晶教授团队研究发现，在急性共同性内斜视和先天性内斜视患者外直肌的内源性IGF-I显著升高，且仅急性共同性内斜视组出现突触素显著增加，而其他慢性型共同性内斜视患者外直肌尚未发现该现象。急性共同性内斜视具有急性起病特征，其发病机制尚未阐明，本研究中急性共同性内斜视平均病程显著短于其他慢性分型（急性共同性内斜视1.80±1.80年 vs. 先天性内斜视9.5±15.95年/非调节性5.03±6.16年/部分调节性2.07±1.19年）。该结果揭示了斜视发病机制的复杂性，表明不同斜视类型可能存在分子与神经生理学基础的差异。

本研究尚无法区分内源性IGF-I的作用性质，究竟是斜视形成的原发性诱因，抑或是维持斜视状态的继发反应因素。但可明确的是，未知因素最终导致外直肌力量相对内直肌减弱，从而形成共同性内斜视。本团队推测，在急性共同性内斜视中，眼外肌神经支配系统突发失衡（内、外直肌功能失调）可能引发IGF-I升高，从而增强外直肌神经肌肉接头密度。外直肌神经支配中升高的IGF-I效应，可能暂时性引起突触素增多，促进肌力的代偿性增强。随时间推移，如同其他类型的共同性内斜视，突触素水平最终回归基线。除IGF-I外，本研究尚未在斜视患者眼外肌中发现GDNF、BDNF与NT-3的蛋白水平显著改变。此前研究已证实肌源性神经营养因子存在于眼外肌[12]，但GDNF、BDNF与NT-3在共同性内斜视发展中的作用仍存争议，这些因子对动眼神经系统的发育、维持及可塑性具有差异化的调控效应。

此外，本研究尚存在一定局限性：

1.年龄偏差问题，对照组样本来源于遗体捐献者，年龄显著大于斜视患者组。既往研究证实年龄对眼外肌蛋白及基因表达影响不显著。本研究发现不同类型共同性内斜视的肌源性神经营养因子水平与年龄无显著相关性（均P>0.05）。

2.样本获取限制，出于医学伦理考量，内斜视手术仅能获取外直肌样本，无法获取内直肌组织，导致内直肌肌源性神经营养因子评估及神经支配分析受限。

3.离体时间影响，遗体捐献者死亡至眼外肌样本固定的时间间隔控制在4小时内。尽管该时长对多数总蛋白定量足够，但离体时间对磷酸化蛋白水平及磷酸化调控酶活性影响显著。

小结

本研究发现急性共同性内斜视及先天性内斜视患者眼外肌中IGF-I显著升高，且急性共同性内斜视组突触素表达显著增加。付晶教授团队认为，IGF-I升高与突触素增加在急性共同性内斜视中存在一定程度上的关联，但在慢性共同性内斜视中尚未观察到该相关性。下一步，付晶教授团队将继续开展机制研究，并探索IGF-I在不同类型共同性内斜视中对眼外肌神经支配的差异化调控作用。

参考文献

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3.Verma, M., K. Fitzpatrick, and L.K. McLoon, Extraocular Muscle Repair and Regeneration. Curr Ophthalmol Rep, 2017. 5(3): p. 207-215.

4.Rudell, J.C., et al., Childhood Onset Strabismus: A Neurotrophic Factor Hypothesis. J Binocul Vis Ocul Motil, 2021. 71(2): p. 35-40.

5.Agarwal, A.B., et al., Altered Protein Composition and Gene Expression in Strabismic Human Extraocular Muscles and Tendons. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2016. 57(13): p. 5576-5585.

6.Carrero-Rojas, G., et al., Muscle Progenitors Derived from Extraocular Muscles Express Higher Levels of Neurotrophins and their Receptors than other Cranial and Limb Muscles. Cells, 2020. 9(3): p. 747.

7.Hernández, R.G., et al., Extraocular Motor System Exhibits a Higher Expression of Neurotrophins When Compared with Other Brainstem Motor Systems. Front Neurosci, 2017. 11: p. 399.

8.Fleuriet, J., et al., Eye alignment changes caused by sustained GDNF treatment of an extraocular muscle in infant non-human primates. Sci Rep, 2020. 10(1): p. 11927.

9.Hao, J., et al., Alteration of Neurotrophic Factors and Innervation in Extraocular Muscles of Individuals With Concomitant Esotropia. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2024. 65(3): p. 1.

10.Li, T., C.Y. Feng, and C.S. von Bartheld, How to make rapid eye movements "rapid": the role of growth factors for muscle contractile properties. Pflugers Arch, 2011. 461(3): p. 373-86.

11.Chen, J. and C.S. von Bartheld, Role of exogenous and endogenous trophic factors in the regulation of extraocular muscle strength during development. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2004. 45(10): p. 3538-45.

12.Harandi, V.M., et al., Unchanged Neurotrophic Factors and Their Receptors Correlate With Sparing in Extraocular Muscles in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2016. 57(15): p. 6831-6842.

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