背景导读
由上海交通大学附属第一人民医院许迅教授牵头，18个研究中心共同开展了一项为期12个月的多中心、随机、双盲、平行对照、三期试验——SAILING研究，及一项为期12个月的开放标签延展研究，研究结果于2021年5月发表在眼科权威杂志British Journal of Ophthalmology [1]。研究目的是比较玻璃腔注射康柏西普和激光光凝术治疗糖尿病黄斑水肿（DME）的疗效和安全性，研究为康柏西普治疗DME的长期疗效和安全性增添了新证据。
研究发现，在康柏西普组，从基线检查到第12个月观察到最佳矫正视力（BCVA）平均变化显著改善(8.2±9.5个字母），而激光组没有观察到显著改善（0.3±12.0个字母）。24个月时,激光组较第12个月时的BCVA变化为4.9±9.4字母（p<0.001），较基线时变化为8.0±11.4个字母（p<0.001）。患者2年的结果显示，康柏西普组通过玻璃体腔注射，患者视力持续提高。
DME是糖尿病患者失明的首要原因，也是糖尿病患者最担心的眼部并发症。我国自主研发的国产创新抗VEGF药物康柏西普，凭借独特的分子结构、优异的疗效、可靠的安全性，为中国DME患者提供了全新的治疗契机。为此我们特别采访到SAILING及其延展研究的主要参与专家，空军军医大学西京医院王雨生教授、上海市第一人民医院刘堃教授，对SAILING及其延展研究进行了全方位解读与介绍，以使大家更了解康柏西普，熟学善用、服务临床。
国内首个抗VEGF药物治疗DME的三期注册研究：SAILING及其延展研究
王雨生教授
基于对血管新生与异常渗漏发生中血管内皮生长因子（VEGF）家族重要作用的认识的深入，抗VEGF药物逐渐成为眼底血管性病变的主要治疗手段。全球范围内，从2006年雷珠单抗获批治疗wAMD后，抗VEGF药物在眼底血管性病变的应用范围逐渐扩大至DME、RVO、pmCNV、DR等疾病领域。同时，国内第一个抗VEGF眼用药物——康柏西普的研发也在进行中。我国在2011年批准雷珠单抗治疗wAMD后，在2013年批准了我国自主研发的最新一代抗VEGF融合蛋白类药物康柏西普上市，用于治疗wAMD。
与此同时，康柏西普在pmCNV、DME、RVO等领域的注册研究也在陆续开展中。SAILING研究就是康柏西普治疗DME的临床三期研究，于2014年正式开展。这个研究同时也是中国第一个抗VEGF药物治疗DME的三期注册研究。
刘堃教授
SAILING研究是关于康柏西普治疗DME的三期注册研究。刘教授介绍，2010年左右，SAILING研究发起之前，在许迅教授带领下，上海市第一人民医院已开展过一个类似的小样本、单中心的探索性研究。研究纳入20个DME患者，前期、单臂研究，为期一年，比较康柏西普三针后采用PRN方案和一针后采用PRN方案的疗效。结果显示，患者平均视力提升达到8.65个字母，95%患者获得视力提升，视力提升大于5个字母的比例为80%，视力提升大于10个字母的比例为45%。
该探索性研究证实了康柏西普治疗DME的有效性，在此基础上又开展了三期临床研究。当时国内并无其他抗VEGF药物获批上市，黄斑区局部激光光凝治疗为彼时DME的治疗金标准，因此采取激光光凝治疗作为康柏西普的对照组，探索康柏西普一针后PRN方案下，一年需要注射治疗的次数。总体来说，DME患者抗VEGF治疗所需注射次数，较其他眼底疾病患者要多一些。同样，SAILING研究也是将康柏西普与激光光凝治疗做对比，探索康柏西普治疗DME的有效性和安全性。
疗效卓越，比肩国际：康柏西普在DME领域崭露头角
王雨生教授
同类药物类似的研究已有许多，如下表所列各种抗VEGF药物3期注册研究项
尽管研究方案、对象、观察指标等不完全相同，但SAILING及延展试验有几点需要说明的是：
①从主要指标，第1年时BCVA较基线的改变均值来看，第一年康柏西普组提高了8.2个字母，而激光光凝组提高了0.3个字母，两者间存在显著差异。这与雷珠单抗和阿柏西普的三期注册研究的结果是相似的，抗VEGF药物都显示出较激光治疗更显著的视力提升，也因此，抗VEGF药物现在是国际指南中DME的一线治疗推荐。横向来看，现在中国上市的三个抗VEGF药物都可为中国DME患者带来较基线时显著的视力提升。
②但从SAILING延展研究中激光转换为康柏西普组治疗结果来看，和其他研究不一样的地方在于，这组患者转换治疗后视力可以获得较显著的改善，最终视力较最初基线提高了8.0个字母，与初始即采用康柏西普治疗组的患者的最终视力改善（+8.3 个字母）相当。但其他类似研究在转换为抗VEGF治疗后依然不能达到初始就采用抗VEGF组的疗效。可能的原因在于，RISE/RIDE和VIVID/VISTA中，假注射组或激光组都是在两年后才转换为抗VEGF治疗；但SAILING中，激光组是在第一年后就转换为抗VEGF治疗，这也从一定程度上说明，对于初始采用了激光治疗的患者，尽早转换为康柏西普还有较大可能获得视力上的显著改善。
③SAILING研究中与VIVID/VISTA相比，较特别的还有一个数据，同样是激光光凝组，但SAILING研究中这组患者获得视力提升≥15个字母的比例要更高，而丢失≥15个字母的比例要更低，具体原因尚无法确定，但可能与研究者的操作技巧、所使用的激光类型和患者人群有关。
④根据SAILING研究的结果，最终康柏西普于2019年5月获批DME适应证，同时我们注意到，在说明书上推荐的治疗方案是3+PRN。这是因为统计发现，实际上有85.6%的患者在前3月每月都进行了注射，这说明对于DME患者，更多的负荷期治疗是非常有必要的。
刘堃教授
视力指标
SAILING研究第一年，康柏西普组平均视力提升8.2个字母，而激光光凝组平均视力仅提升0.3个字母，证实康柏西普治疗DME效果卓越，优于激光光凝。众所周知，DME的治疗是一个漫长的过程，SAILING研究三期临床试验之后，大家对其两年治疗的效果也感到非常期待，且大多数患者愿意参与到其延展研究当中。延展研究中，康柏西普组依旧按原方案进行治疗，激光光凝组改为康柏西普PRN方案补充治疗。2年后结果呈现，康柏西普组患者的平均视力维持稳定，较基线提高8.3个字母，激光光凝组在行抗VEGF治疗后，平均视力也提高8个字母，获得比较好的结果。
解剖学指标
视力的改善与解剖学结构改善高度相关，康柏西普能够使DME患者解剖学结构快速改善，迅速挽救患者视功能。
CRT SAILING研究发现，康柏西普组在第3个月时，CRT下降200μm，并维持到第12个月。说明康柏西普能够迅速起效，快速消退视网膜水肿，获得较好的解剖学改善和视力提升。激光光凝组在第3个月时，CRT较基线改善50μm，6个月时达到90μm，9个月时为110μm，12个月时为130μm，呈现缓慢下降的趋势。说明激光光凝治疗也可以达到改善视网膜水肿的效果，但起效缓慢，因此视力提升也不明显。
TMV 黄斑总容积（TMV）改善与CRT改善一致，康柏西普组3个月时TMV改善为1.3mm3，12个月时为1.44mm3，激光光凝组从3个月时0.31mm3，到6个月时0.57mm3，9个月0.82mm3，12个月1mm3的改善，是一个缓慢下降的过程。
渗漏面积变化 渗漏面积变化也出现类似的结果，康柏西普组3个月时改善 7.96mm2，12个月时为7.93mm2，呈现出迅速抑制渗漏，改善渗漏面积的良好结局。激光光凝治疗也展现为降低2.45mm2、2.23mm2、3.4mm2、3.91mm2的改善过程。
生活质量改善
对于DME患者，挽救其视功能与提高其生活质量密切相关。SAILING研究结果显示，康柏西普组从基线到第12个月的BCVA平均变化显著优于激光光凝组，同样的视力相关生活质量评分（NEI VFQ-25）的结果也显示，康柏西普组在前12个月内观察到快速和持续的改善，而激光组显示出更差的视觉相关生活质量。此后在延展研究中，激光组患者也接受了康柏西普PRN方案治疗，其视力有显著改善，并且在24个月时BCVA水平与康柏西普组患者相似。从SAILING研究当中可以看出，激光光凝治疗可以使患者的视力维持稳定，视网膜水肿逐步下降，展现出一定的疗效。时下，抗VEGF治疗已成为DME的首选、主流的治疗方式，鉴于我国幅员辽阔，经济发展水平不一，在尚未能引入抗VEGF治疗的地区，激光光凝治疗仍旧是一个相对可及的、成本效益较高的治疗手段，而在有条件的地区要积极为DME患者行抗VEGF治疗，改善其视功能，并进一步提高其生活质量。在延展研究当中，前期行激光光凝治疗的患者在后期加用抗VEGF治疗，同样能够获得较好的视力改善，这对于此类患者如何进行后续治疗提供了权威的循证证据和有力的指导。
这些研究均提示，国产自主品牌融合蛋白类抗VEGF药物康柏西普，在DME治疗方面的疗效与国外抗VEGF药物同样优秀，且优于传统激光光凝治疗。基于SAILING研究，国家食品药品监督管理局批准了康柏西普DME适应证，为中国DME患者带来福音。
安全先行，信赖之选：SAILING研究力证康柏西普临床安全性
王雨生教授
在安全性方面，尽管有一些观点认为带有Fc片段的抗VEGF药物心血管不良事件发生率会更高。但这种说法并无临床数据支持。在SAILING研究中，两组的总不良事件（AEs）（87.2%对87.1%）和严重不良事件（SAE）（17.6%对19.4%）的比例相似，无显著差异；并且DME研究中最关注的APTC事件的发生率在康柏西普组和激光光凝组也是相当的（均为3.2%）。同时比较了阿柏西普、贝伐单抗和雷珠单抗治疗DME的Protocol T的研究结果显示，在APTC事件发生率上，无Fc片段的雷珠单抗组（第一年5%，第二年12%）要高于另外两个含Fc片段的药物（阿柏西普：3%和5%；贝伐单抗：4%和8%）。最新的AAO DR指南中提到，尽管一篇Meta分析显示连续两年每月治疗可能会轻微增加死亡和脑血管事件，然而一篇2018年的Cochrane系统综述报道了抗VEGF注射安全性的“中等确定的证据”，说明在谈论药物的安全性时不能忽略了剂量和用法的前提条件。扩大到其他领域来看，现阶段非常多的药物，如全球使用最广的药物之一“修美乐”也是含有Fc片段的药物。总的来说，康柏西普在SAILING及其延展研究中表现出了良好的疗效和安全性。
刘堃教授
任何药物使用，安全性都要放在第一位。有些基础研究认为，带Fc片段的抗VEGF药物，能够通过Fc片段对心脑血管事件及一些其他全身并发症产生不良作用。然而在SAILING研究当中发现，康柏西普与激光光凝组总不良事件和严重不良事件的比例相似，无显著差异。DME研究中最关注的APTC事件的发生率在康柏西普组和激光组也是相当的（3.2%）。提示康柏西普治疗DME的安全性值得信赖。
研究中发现，常见的不良事件主要有球结膜下出血、暂时性眼压升高、玻璃体混浊、眼内炎等，这是任何眼内有创注射操作都可能会出现的并发症。在临床实践当中，要密切关注、积极预防这些并发症，一旦发生，要积极进行救治，捍卫患者的视功能。
总结
目前，国际DME治疗指南与国内外专家共识均一致提出抗VEGF是治疗DME的一线用药，SAILING及其延展研究均证实，康柏西普对于DME患者而言，疗效明显、安全可靠，是值得信赖的选择。中国循证证据，对国人DME的治疗更权威、更适用、更具指导意义，这不仅是康柏西普获批DME适应证的基础，更为中国广大医患选择康柏西普树立了强大的信心。国之重器，信赖之选！
参考文献：[1].Liu K, Wang H, He W, et al. Intravitreal conbercept for diabetic macular oedema: 2-year results from a randomised controlled trial and open-label extension study [published online ahead of print, 2021 May 17]. Br J Ophthalmol. 2021;bjophthalmol-2020-318690. doi:10.1136/bjophthalmol-2020-318690
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Linda Gareth
2015年3月6日, 下午2:51Donec ipsum diam, pretium maecenas mollis dapibus risus. Nullam tindun pulvinar at interdum eget, suscipit eget felis. Pellentesque est faucibus tincidunt risus id interdum primis orci cubilla gravida.