编者按：

原发性获得性鼻泪管阻塞（PANDO）是一种常见的成人泪道引流障碍性疾病。目前主要采用泪囊鼻腔吻合的方法绕过阻塞的鼻泪管进行治疗，治疗效果良好。然而，对PANDO涉及的发病机制或途径的相关假设或证实解释的评估研究却并不是很多。组织病理学证据指向鼻泪管反复性炎症后发生纤维化，继而发生堵塞。PANDO的发病被认为是多因素的,可能涉及的因素包括骨性鼻泪管解剖性狭窄、血管因素、局部激素失衡、微生物影响、鼻部异常、自主神经失调、表面活性物质、胃食管反流、溶酶体功能障碍、泪液蛋白和局部宿主防御紊乱。

引言

有关泪道引流障碍的记录由来已久。《汉谟拉比法典》对公元前2250年一个感染泪囊的切口问题进行了讨论。但真正从解剖学和临床层面对PANDO进行描述的是20世纪的几个历史事件。Rhazes是最早对泪道进入鼻腔的通路进行评估的人之一。George Ernst Stahl提出鼻泪管阻塞(NLDO)是导致泪囊炎的一个原因，这是PANDO发展史上的分水岭。Giovanni Battista Morgagni和Johann Gottfried Zinn的解剖工作为未来鼻泪管(NLD)的解剖奠定了重要的基础。Dominique Anel和John Louis Petit对泪道探头的发展，进一步促进了对鼻泪管阻塞解剖和治疗方面的认识。现代泪囊鼻腔造瘘术(DCR)作为PANDO的治疗方法，其发展历程可以追溯到John Thomas Woolhouse（切除泪囊后在泪骨插入金管或银管），然后到Antonio Scarpa的铅钉，到Dupuytren的金管，再到Addeo Toti的经皮肤DCR，再到Caldwell 的经鼻DCR。然而，对PANDO的发病机制解读并没有与外科手术治疗齐头并进。

现有文献报道显示，获得性鼻泪管阻塞（NLDO）的平均年发病率为20.24 /10万，其中73%为女性，通常年龄在40岁以上。流行病病学调查发现，PANDO是最常见的泪道引流障碍。

泪道引流的解剖学和生理学

泪道引流系统大致可分为近端部分(泪小点和泪小管)和远端部分(泪囊和鼻泪管)。上、下泪小点错开0.5-1mm，避免了闭眼时二者的直接重合。上、下小管通常(>95%)连接形成泪总管，该小管部分在泪囊壁内运行，并进入Maier窦。Horner-Duverney肌与泪小点和泪小管之间存在复杂的联系。

泪囊与鼻泪管（NLD）相毗邻。在解剖学上，鼻泪管位于骨性鼻泪管的上开口下方。软组织性NLD比骨性NLD(BNLD)长。BNLD的外形和角度存在地域性、性别和种族差异，被认为是PANDO发病的主要原因之一，但这一点尚未得到令人信服的证明。至少41%的NLD标本中可发现具有典型细胞形态学和免疫表型特征的粘膜相关或泪道相关淋巴组织或泪道引流相关淋巴组织(MALT、TALT或LDALT)，其发育程度远高于泪囊。泪囊壁具有海绵状结构，但远不如NLD发达。NLD的纤毛和微绒毛同样比泪囊多，并且与鼻黏膜上皮非常相似。

PANDO的病理改变

软组织NLD是发病的核心部位。Linberg和McCormick对鼻泪管进行了研究活检，并研究了PANDO的临床病理变化。根据疾病的持续时间和严重程度不同，可以分为三种不同类型的病理情况：炎症活动期(特征是管周组织水肿伴上皮下致密淋巴组织浆细胞浸润)、中间期(特点是淋巴浆细胞浸润减少，伴有不连续的慢性炎症区域)、纤维化期(特征是鼻泪管腔完全闭塞，伴有成熟的纤维组织)。其中，纤维化期又分为三个发展阶段：轻度(炎症或纤维化仅限于上1/3的上皮下粘膜)、中度(炎症或纤维化局限于粘膜的上半部分)、重度(炎症或纤维化累及粘膜全层)。Jang等通过液基薄层细胞学研究发现，检出细胞中上皮细胞占84.8% (n=56)，炎症细胞占50% (n=33)，细菌菌落占3% (n=2)，黏蛋白占1.5% (n=1)。

目前没有渗出性炎症或泪囊炎症对附近骨骼存在影响的证据。有关单侧PANDO和对侧泪腺体积定量的研究尚无定论。

PANDO的主要病因

解剖因素

女性在NLDO的发病中占据很大比例。一个多世纪以前就有女性的骨性泪道更长更窄、具有不规则和弯曲管腔的描述。种族和年龄相关的变化也与BNLD有关，但BNLD特征作为PANDO的病因学因素尚存在争议。面部对称性在PANDO中的作用也存在不同结论。

血管因子和自主神经失调

泪道周围存在静脉-淋巴管，泪道的海绵体可能影响NLD直径并调节泪液流动，NLD管腔中大量的粘膜褶皱和微绒毛被认为可以调节泪液的吸收，海绵体神经丛的大小可以排出吸收的泪液。

泪囊和NLD的海绵体由外周神经系统和自主神经系统调控。神经标记物研究发现，泪囊和NLD的海绵体、浆液腺都有密集的神经纤维支配，且广泛分布于上皮、上皮下区域和血管之间。

鼻窦-鼻部因素

鼻和鼻窦在解剖上与NLD关系密切，因此可能在PANDO的发生中起着一定作用。该观点也得到了“上升炎症理论”的支持，认为来自鼻腔和副鼻窦的炎症和感染可能累及NLD。

鼻中隔偏曲(DNS)与PANDO之间存在显著相关，鼻中隔偏曲患者PANDO的几率较对照组更高，且PANDO患者较非PANDO患者发生DNS的几率也更高。DNS的轴向位置和角度以及上颌骨内侧壁与骨性下鼻甲之间的角度宽度可能与PANDO的病因有关。

然而，也有研究认为鼻窦炎、DNS等异常不是PANDO的病因。因此，在该方面尚无统一意见，其原因可能与研究为回顾性，且在PANDO发生后开始有关。单纯的关联不可能是因果关系。

激素微环境

女性患者居多，尤其是在绝经后年龄组，是将激素因素作为PANDO发病机制潜在病因的早期基础。激素的可能作用有3种可能。首先，与正常女性相比，正常男性更高水平的激素受体表达可能保护他们免受PANDO的侵害，因为其中一些激素受体被证明具有抗炎作用。其次，PANDO患者NLD血管壁上催产素表达的减少可能会导致海绵体功能障碍，进而继发一系列病理改变导致管腔堵塞。第三，绝经后催乳素受体的减少或缺失可能导致腺体功能障碍和免疫调节作用的丧失，使NLD易发生炎症和阻塞。

泪液及其成分

泪液中含有多种成分，包括促炎和抗炎介质，并可受多种全身和眼表因素的影响，而NLD的管腔粘膜与泪液存在长期接触。研究发现，PANDO患者的结膜印迹细胞学、泪液渗透压、pH值、钙浓度、泪石、细胞因子水平等都发生了变化，提示可能参与了炎症、血管损伤和微环境激素调节的过程。因此，要通过泪液蛋白质组学对诸多候选蛋白进行进一步的深入研究。

泪道引流相关淋巴组织

泪道内存在“泪道相关淋巴组织”(LDALT)或“泪管相关淋巴组织”(TALT)，并被认为与“结膜相关淋巴组织”(CALT)和“鼻相关淋巴组织”(NALT)相关联，共同构成“眼相关淋巴组织”(EALT)的功能单位，会影响泪道和眼表防御。研究发现，PANDO患者存在TALT结构的紊乱甚至缺失。在TALT中发现存在一种分化的微皱褶细胞(M细胞)并可受RANKL(NF-kB配体的受体激活剂)的调节。而肠黏膜免疫系统的重要组成部分Peyer 's patch中的M细胞介导了抗原胞吞的过程，并诱导粘膜对抗原产生免疫反应。因此，LDALT可能是PANDO发病的潜在因素之一。

“泪道组学”

为了更好地阐述泪道引流障碍的病因，2020年引入了“泪道组”的概念。广义的“泪道组学”包括泪道代谢基因组、泪道代谢组、泪道糖租、泪道蛋白组、泪道脂组和泪道转录组。

从PANDO患者分离的微生物宏基因组图谱显示，细菌最常见(平均97.56%)，其次是病毒和古细菌。局灶真菌微生物组分析显示真菌多样性丰富(21科26属)，以子囊菌门和担子菌门为主。病毒组中主要为痘病毒科、逆转录病毒科、肌病毒科和长尾噬菌体科。微生物群落的功能代谢谱显示，在所有样本中，已知的功能蛋白质在66.41%至84.03%之间。泪囊内微生物及其与宿主细胞的相互作用将为PANDO的发病机制提供视角。

泪道表面活性剂

已知泪道内存在与粘膜防御和免疫有关的表面活性物质，如SP-A、SP-B、SP-C、SP-D和SP-H。在PANDO患者中，所有免疫相关表面活性剂的表达均发生改变，提示PANDO存在局部免疫状态的改变。基底上皮细胞和表层上皮细胞的差异表达可能反映了上皮防御方面的一些改变。此外，SP-D的普遍缺失和SP-C的局灶性缺失容易引起微生物的侵袭，可能也是PANDO发病的原因之一。

抗微生物防御系统

泪道引流相关淋巴组织和抗微生物肽的存在反映泪道内存在防御机制，其表达改变或失调已经在PANDO患者中被证实。泪粘膜水肿被认为是PANDO发病机制中的第一步，可以导致内容物和泪液蓄积，引发细菌增殖、上皮脱落和随后的瘢痕。感染可能是启动PANDO的发病机制。抗微生物肽不但具有抗微生物作用，还可以促进上皮的愈合，但某些防御素可促进纤维蛋白形成和细胞增殖，从而促进纤维化的发生，这是PANDO发生的最终过程。

其他可能的病因

包括胃食管反流、溶酶体功能失调、遗传、游泳、吸烟、原发性开角型青光眼(POAG) 和局部抗青光眼药物的使用、眼部化妆品和缺血性心脏病等。其中，吸烟和POAG对NLDO的影响尚未达成统一意见。

小结

目前证据表明，PANDO的病因是多因素的。在过去的几十年，泪道引流障碍的治疗取得了显著进展，但对其病因的了解却仍需要泪道病临床医生和科学家的努力。无论PANDO的病因，还是DCR作为PANDO的治疗方法，甚至预防PANDO的发生，相信未来都是有可能的。

参考文献

Ali MJ. Etiopathogenesis of primary acquired nasolacrimal duct obstruction (PANDO). Prog Retin Eye Res. 2023 Sep;96:101193. doi: 10.1016/j.preteyeres.2023.101193. Epub 2023 Jul 1. PMID: 37394093.

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