编者按：Stargardt病（STGD）是最常见的遗传性黄斑营养不良，多在儿童期或青少年期发病，几乎所有患者都会出现不可逆的视力下降，以1型STGD （STGD1）最为常见，是由于ABCA4基因突变引起的常染色体隐性遗传疾病。近年来，晚发型STGD1在新诊断的STGD1患者中所占比例越来越高，但其诊断准确度不足，临床上常被误诊为年龄相关性黄斑变性（AMD）。有鉴于此，荷兰奈梅亨拉德堡德大学医学中心的Catherina H.Z. Li等人开展回顾性队列研究详细描述了晚发型STGD1的疾病特征、遗传学特征和疾病进展情况，并强调了其与AMD的差异。
STGD1疾病概述与现存诊疗问题
STGD1是由ATP结合盒转运蛋白A4（ABCA4）基因突变引起，最初被认为是可导致严重视力丧失的青少年黄斑变性，然而其临床表型的变化范围更广，具有幼年早期发病以及持续进展的特征，似乎应该在整个生命周期中进行治疗干预。ABCA4蛋白的残余功能与STGD1的疾病严重程度相关，当留下更多残余蛋白功能时，疾病表现为较轻表型或晚发发病。
晚发型STGD1是STGD1的一种亚型，其发病年龄为45岁或以上。近年来，晚发型STGD1在新诊断的STGD1患者中所占比例越来越高，以荷兰为例，2004年至2009年这一比例为19%，2014年至2018年这一比例则上升至33%。尽管形势如此严峻，晚发型STGD1仍存在诊断不足的情况，目前已知的晚发型STGD1患者中有22%以前被误诊为AMD。对于STGD1患者来说，误诊意味着他们可能会接受针对另一种疾病的不必要的侵入性治疗或者错过有效治疗的机会，因此有必要对晚发型STGD1患者进行详细的临床和基因型描述，以充分识别这些患者。
探索晚发型STGD1患者的疾病特征、遗传学特征和疾病进展
Catherina H.Z. Li等人开展的这项回顾性队列研究共纳入71名晚发型STGD1患者，回顾医学档案中的患者的临床数据，包括发病年龄、初始症状和最佳矫正视力。研究者们通过眼底自发荧光（FAF）和相干光断层扫描（OCT）对视网膜色素上皮（RPE）萎缩进行定性和定量评估。主要转归指标包括：患者的发病年龄、基因型、视力、萎缩增长率以及外界膜（ELM）、椭圆体带（EZ）和RPE损失。
研究结果显示，患者的中位发病年龄为55.0岁（45~82岁）。ABCA4中、轻度和重度变体的组合是最常见的基因型（n=49[69.0%]）。最常见的等位基因c.5603A→T（p.Asn1868Ile）存在于71名患者中的43名（60.6%），研究中未发现2种严重变体的组合。STGD1的临床特征表现为黄斑椭圆形萎缩区及其周围视网膜的黄色斑点，萎缩伴中心凹保留是晚发型STGD1的主要特征之一（图1）。纳入研究的所有患者在初次就诊时眼底均可见黄色斑点，33.3%的眼存在保留中心凹的萎缩，而21.1%的眼出现伴有中心凹受累的萎缩，38.9%的眼出现中心凹外萎缩，6.7%的眼未见明显萎缩。时间-事件曲线显示，从发病到中心凹受累的中位持续时间为15.4年（95%置信区间，11.1~19.6年）。中位视力下降为每年0.03（四分位间距[IQR]，-0.07至0.00 Snellen十进制；0.03 logMAR）。自发荧光明显减少的中位萎缩增长为0.590 mm2/年（IQR，0.046~1.641 mm2/年），自发荧光完全减少的中位萎缩增长为0.650 mm2/年（IQR，0.299~1.729 mm2/年）。
图1. 晚发型STGD1典型表型的多模式成像：一名男性患者的右眼成像，在58岁时出现症状，携带2种ABCA4变体（c.3322C→T和c.5603A→T），（a）在第一次就诊时（发病后3年）和（B）在最后一次就诊时获得，随访3.6年：彩色眼底照片（A1、B1）、FAF图像（A2、B2）和中心凹OCT扫描（A3、B3）。尽管萎缩增长显著，但由于中心凹保留，最佳矫正视力（BCVA）稳定在0.9。
研究为临床工作带来的启示
Catherina H.Z. Li等人从晚发型STGD1的基因型、表现型、疾病进展、与AMD的鉴别等方面对研究结果进行了深入分析。
晚发型STGD1的基因型
晚发型STGD1在STGD1表型谱中处于较温和的一端，同样地，严重和轻度ABCA4变体的较温和组合也被认为具有更多的残余ABCA4蛋白功能，未发现2种严重变异的组合。另外，在此研究的队列中，具有可变外显率的显著亚形态变异（即导致正常基因功能部分丧失的突变）非常多，这与既往研究结果相一致。c.5603A→T（p.Asn1868Ile）是一种与晚发相关的亚型变体，在此研究中60.6%的晚发型STGD1患者中存在。具有负面或保护作用（遗传或环境）的修饰物的存在有可能影响疾病的表达和外显率，特别是在轻度加中度和轻度加轻度变体组合的患者中。考虑到在一些家庭中，兄弟姐妹携带相同的ABCA4变体，在相似的环境中长大，但在出现症状时表现出显著的表型不一致和年龄差异，可见遗传修饰因子的作用比环境因素更为明显。
晚发型STGD1的表现型
中心凹保留是晚发型STGD1的主要特征，在一组携带c.5603A→T（p.Asn1868Ile）的患者中，发现了一致的表现型，发病较晚，中心凹相对保留。中心凹处包含最高密度的视锥细胞，负责中心视觉，当中心凹保留时，视力可相对较好地保持。因此，了解中心凹旁萎缩何时向内生长并影响中心凹组织具有重要临床意义。在研究队列中，33.3%的患者初诊出现中心凹保留，对于由中心凹受累引起的显著视力下降，提供准确的预后具有挑战性，生存曲线分析显示，从症状出现到萎缩累及中心凹的中位时间为15.4年。
晚发型STGD1的疾病进展
本研究发现，晚发型STGD1患者自发荧光明显减少（DDAF）和自体荧光总量减少（TDAF）的进展率分别为0.097和0.098 mm2/年，首次出现时所有参数（ELM、EZ、RPE、DDAF和TDAF）的组内相关系数均大于0.8，萎缩进展仅为中度或高度相关的组内相关性（组内相关系数>0.7），这表明萎缩进展在患者的双眼非常相似。与一般的STGD1相比，晚发型STGD1的萎缩性病变的生长速度与之相似，但视力下降缓慢，这表明晚发型STGD1的萎缩性病变向外生长比中心生长更多，中心凹完整的时间更长。尽管大多数晚发型STGD1患者表现出界限良好的RPE萎缩，但1/3的患者表现出斑点状萎缩，这种类型在临床试验中更难量化。
AMD与晚发型STGD1的鉴别诊断
AMD是诊断晚发型STGD1的最大干扰因素，22%的晚发型STGD1患者从前都曾被误诊为AMD伴地图样萎缩（GA）。考虑到AMD是老年人失明的主要原因，这种误诊很容易出现，因为二者出现症状时的年龄相当，眼底异常也相似。针对AMD的临床试验均排除了患有遗传性视网膜疾病的患者，但是考虑到伴有GA的AMD与晚发型STGD1的相似性，如果没有进行常规基因检测试验，就不能排除STGD1患者无意中被纳入临床试验的可能。
基于多模式成像可以区分AMD和晚发型STGD1（图2），首先STGD1斑点的形状不规则，而玻璃膜疣是圆形的；在眼底彩色照相中，玻璃膜疣呈现明显的黄色，而STGD1的斑点则略呈黄色，不太明显。在FAF上，富含脂褐素的STGD1斑点是非常显著的超自荧光，玻璃膜疣含有多种脂质和蛋白质以及有限的脂褐素，反射性要低得多，表现为轻度高自荧光至常自荧光或低自荧光，并向黄斑中心凹汇合。另外，STGD1斑点通常广泛分布在后极部和中周缘，与主要集中在黄斑区的疣状突起相反。与晚发型STGD1相比，中心凹受累在AMD中更常见，这对应于AMD在基线时视力较低。值得注意的是，尽管中心凹保留是晚发型STGD1的典型特征，但并非是唯一独特特征，其也可见于AMD患者。除此以外，RPE萎缩的存在破坏了RPE和脉络膜之间的共生关系，导致明显的脉络膜变化，例如在大多数STGD1患者中，吲哚青绿血管造影上的低氰现象明显，而这仅在少数AMD患者中存在。在OCT血管造影术中，与AMD相比，STGD1在受RPE萎缩影响的区域内表现出更显著的脉络膜血流信号减少。不过包括彩色眼底照相、FAF和OCT在内的多模式成像的使用足以区分AMD和晚发型STGD1，因此不需要更具侵入性的血管造影技术。对于受过训练的眼科医师来说，两种疾病独特的特征是可以识别的，但仅基于临床表型的分辨仍然很困难，ABCA4基因的遗传分析才能最终揭示差异。
图2. 基于多模式成像区分晚发型STGD1和AMD的独特特征
小结
晚发型STGD1是STGD1的一种亚型，一般患者表现为典型的眼底斑点和视网膜萎缩，中心凹保留，中心视力保留。眼科医师在临床工作中应注意勿将晚发型STGD1误诊为AMD，以避免无效的侵入性治疗和潜在并发症的发生。正确的诊断也可为晚发型STGD1患者提供参与STGD1潜在有益治疗试验的机会。
参考文献：Catherina H.Z. Li, Jeroen A.A.H. Pas, Zelia Corradi, et al. Study of Late-Onset Stargardt Type 1 Disease:Characteristics, Genetics, and Progression. Ophthalmology，2024 Jan;131(1):87-97. doi: 10.1016/j.ophtha.2023.08.011. Epub 2023 Aug 19.
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条评论
Linda Gareth
2015年3月6日, 下午2:51Donec ipsum diam, pretium maecenas mollis dapibus risus. Nullam tindun pulvinar at interdum eget, suscipit eget felis. Pellentesque est faucibus tincidunt risus id interdum primis orci cubilla gravida.