编者按：白内障作为全球首位致盲性眼病，其发病机制与遗传、环境及代谢应激密切相关。近年来，基因组学与分子生物学的快速发展，为解析白内障的遗传易感性与病理机制提供了全新视角。在2025年视觉和眼科学研究学会年会（ARVO 2025）上，白内障相关基因与分子机制的研究百花齐放。本文将系统梳理此次会议上的新研究、新突破，探讨如何通过基因组学研究和分子靶向干预，革新白内障的预测、诊断与治疗策略，为患者点亮清晰视界。

核心内容提要

1.缺失晶状体高表达基因CD24a的小鼠青年期晶状体正常，但中年即出现白内障，而正常小鼠仅老年发病。这一发现表明，除已知的衰老机制和环境影响外，年龄相关性白内障还具有遗传基础。

2.特定类型白内障及其并发症风险与某些基因紧密关联，但确定致病变异极具挑战。研究结合多因素总结变异致病性特征，发现存疑变异在超半数普通人群中存在，或引发严重后果。

3.γS-晶状体蛋白的氧化先发生在C24的谷胱甘肽化，而C24谷胱甘肽化可引起γS-晶状体蛋白的热诱导沉淀，预防C24谷胱甘肽化可减缓氧化性白内障的发生。

CD24a：维持成人晶状体长期透明度的关键因子

晶状体作为眼睛重要的无血管屈光组织，其正常功能依赖于众多基因的精准表达与调控。RNA测序和微阵列分析揭示，Cd24a这一高度糖基化的膜相关细胞黏附蛋白在小鼠和人类晶状体中均呈现高度表达态势。尽管其在淋巴细胞中的功能已广为人知，但其在晶状体中的具体作用尚不明确。本研究旨在深入探究CD24a在晶状体中的功能活性。

研究人员通过免疫荧光技术，呈现了Cd24a蛋白在小鼠发育阶段晶状体及成人晶状体中的分布情况。研究使用了缺失Cd24a基因近端启动子与外显子1的小鼠模型，借助暗视野成像和扫描电子显微镜，观察成年小鼠晶状体的透明度与结构变化。同时，利用压缩试验装置测量晶状体尺寸与生物力学特性，进行电生理阻抗测试和晶状体静水压测量以描述晶状体生理状况，借助MRI分析晶状体含水量，并运用RNA测序技术解析Cd24a基因缺失对晶状体基因表达的影响。

结果显示，尽管Cd24a基因敲除小鼠的晶状体在发育初期表现正常，但在4~5月龄时便出现屈光不连续现象，至1岁时已形成白内障。超微结构分析显示，与野生型（WT）晶状体相比，老龄Cd24a基因敲除小鼠的晶状体的皮质纤维细胞紊乱。值得注意的是，老龄Cd24a基因敲除小鼠晶状体纤维细胞中的丝状肌动蛋白（F-actin）结构破坏明显，且这些晶状体似乎比对照组更软。通过整合RNA测序、免疫荧光和MRI成像技术发现，与WT相比，老龄Cd24a基因敲除小鼠晶状体中，维持晶状体水分运输的重要基因表达下调，且蛋白质与水的含量比例也发生了改变。然而，在2个月大的晶状体上进行电生理实验检测细胞内间隙连接偶联和静水压时，未发现对照组和CD24基因敲除组之间存在差异，这表明晶状体循环功能正常。

综上所述，CD24a在维持晶状体结构组织、内环境稳态以及最佳生物力学特性方面发挥着至关重要的作用，是保障晶状体在衰老过程中保持透明度的关键调控因子。

标题：Cd24a is required for sustained transparency of adult lenses

作者：Melinda K. Duncan, Mahbubul H. Shihan, Ramachandran Balasubramanian, Yan Wang, Rabiul Rafi, Adam P. Faranda, Justin Parreno, Kulandaiappan Varadaraj, Junyuan Gao, Richard T. Mathias

先天性白内障的临床与遗传图谱：对39个基因的系统洞察

先天性白内障作为儿童致盲的主要眼病之一，严重影响患儿视力发育及生活质量，其发病机制复杂，遗传因素在其中扮演关键角色。近年来，随着基因检测技术的飞速发展，对先天性白内障相关基因的研究日益深入。本研究聚焦于先天性白内障，旨在深入剖析其基因型-表型之间的关联，并挖掘潜在致病性变异的特征，这对于开展有效的遗传咨询以及制定科学合理的先天性白内障治疗策略意义重大。

研究人员对相关文献进行了全面综述，将其医院中的先天性白内障涉及的39个基因变异情况，与已发表病例中的变异展开细致比较。同时，对可用的遗传和临床数据展开深入分析。借助在线预测工具，并通过与大型数据集进行比对验证，来评估基因变异情况。此外，还利用外显子组测序数据开展生物信息学分析。

比较分析显示，获得了39个先天性白内障相关基因的变异图谱；发现了特定基因的变异与特定的白内障形态及并发症发生风险增加相关；解读变异致病性时面临巨大挑战，因为在普通人群中，超过半数存在与先天性白内障相关的存疑变异；观察到某些基因中特定氨基酸替代存在显著倾向。

综上所述，该研究进一步拓宽了先天性白内障的基因型和表型谱，明确指出了特定基因在影响白内障形态以及并发症风险方面的重要作用。准确解读基因变异的致病性，是实现精准遗传咨询和优化疾病管理策略的关键所在。

标题：Clinical and genetic landscape of congenital cataract: systematic insights into 39 genes

作者：Dongwei Guo, Yi Jiang, yuxi zheng, Shiqiang Li, Guangming Jin, Xueshan Xiao, Xiaoyun Jia, Wenmin Sun, Danying Zheng, James Fielding Hejtmancik, Qingjiong Zhang

谷胱甘肽化诱导的γS-晶状体蛋白热沉淀机制

白内障是常见的致盲性眼病，晶状体蛋白的异常修饰和聚集在白内障发生发展中起关键作用。之前的研究报告表明，γS-晶状体蛋白的谷胱甘肽化会增强其热诱导的不溶性变化。本研究旨在确定γS-晶状体蛋白诱导沉淀的机制。

研究人员表达并纯化野生型γS-晶状体蛋白及Cys22、Cys24、Cys26、Cys36、Cys82的六个半胱氨酸突变体位点突变，以及一个脱酰胺三重突变体（N14/76/143D）。所有蛋白样本经二硫苏糖醇（DTT）还原并透析，将还原后的蛋白与氧化型谷胱甘肽（GSSG）在37°C下孵育48小时，并测定其分子量。随后对GSSG处理的γS-晶状体蛋白及其突变体进行60℃加热（添加/不添加DTT，1.5小时）并测量浊度。未加热与加热后的γS-晶状体蛋白通过S-trap酶解，采用独立数据采集获得液相色谱-质谱连用（LC/MS）数据，用Skyline软件分析结果。

研究发现，野生型γ-晶状体蛋白经GSSG处理后主要表现为C24位点的单一谷胱甘肽化，以及C22-C26间的二硫键；与邻近的C82形成二硫键的情况较少。但在脱酰胺三重突变体中，与C82相关的二硫键显著增加。氧化后的野生型γS-晶状体蛋白在60℃加热后迅速沉淀，添加DTT可抑制该现象，且加热沉淀过程中二硫键从肽段20-35转移至γS-晶状体蛋白的其他半胱氨酸上。移除C82可减缓二硫键转移，降低热诱导的浊度。丝氨酸取代C22或C26突变体增加了γS-晶状体蛋白的热沉淀，C24S突变体几乎无谷胱甘肽化或二硫键形成，且无热诱导的沉淀。

综上所述，γS-晶状体蛋白的氧化首先发生在C24的谷胱甘肽化，随后在C26发生谷胱甘肽化，并从C26位发生二硫键转移，在C22和C26之间形成二硫键。氧化后的γS-晶状体蛋白加热会导致谷胱甘肽丢失，并使二硫键转移到其他半胱氨酸上。C82似乎有助于这些转移，因为去除C82可减缓热诱导沉淀。脱酰胺三重突变体中较高的二硫键形成可能促进非天然二硫键的形成。仅C24位的谷胱甘肽化就足以导致γS-晶状体蛋白热诱导沉淀。阻止C24位的谷胱甘肽化可能会减缓氧化诱导性白内障的发生。

标题：Mechanism of glutathionylation-induced heat precipitation of γS-crystallin

作者：Kirsten J. Lampi, David Thorn, Kate Halverson-Kolkind, Larry David

总结

白内障相关基因与分子机制研究已从单一的病理观察，发展为多组学整合的"精准医学平台。ARVO 2025年会上的新研究、新突破不仅深化了人们对白内障发病机制的理解，更为早期诊断标志物的发现和靶向治疗策略的开发提供了理论基础。未来，随着技术的不断发展，白内障研究将迈向个性化预防与精准干预的新纪元，最终实现"基因导向"的白内障防治愿景。

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