编者按：神经眼科领域正经历着从基础认知到临床治疗的深刻变革，视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）作为一种高致残性的自身免疫性疾病，因病因未明、易复发且缺乏特效治疗，曾长期被形象地称为“难以消灭的癌症”。近年来，随着对其发病机制的深入解析——尤其是“水通道蛋白4抗体”及补体系统在疾病进程中的关键作用被逐步揭示——NMOSD的治疗取得了令人瞩目的突破。《国际眼科时讯》特邀中国人民解放军总医院眼科医学部魏世辉教授，围绕NMOSD的发病与复发核心机制、临床治疗策略以及未来研究热点展开深度探讨，魏教授及其团队在该领域的长期临床与科研实践，正生动诠释着这类“沉默病魔”向可防、可控方向迈进的转化医学进程。

近年来视神经脊髓炎（NMO）的发病机制研究有哪些重要突破？特别是关于AQP4抗体和MOG抗体相关NMOSD的新认识？

视神经脊髓炎（NMO）在我国被列入《第一批罕见病目录》（2018年，国家卫健委发布），位列第81位，由于其病因复杂、易复发且缺乏特效治疗，目前全球范围内仍缺乏十分有效的干预手段，核心原因在于对其发病机制的认识尚不够深入。

传统机制认知：

1.抗体介导的细胞毒性作用（ADCC）

NMO患者的B细胞分化为浆母细胞后，可产生特异性抗水通道蛋白4（AQP4）抗体。该抗体能够穿过血脑屏障，靶向中枢神经系统星形胶质细胞膜上的AQP4蛋白。AQP4蛋白在细胞膜外形成三个环状结构（Loop A、C、E），抗体将其识别并结合，继而触发强烈的炎症反应，募集巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞等炎症细胞，释放多种炎性因子，对星形胶质细胞造成直接损伤。

2.补体依赖的细胞毒性作用（CDC）

当抗原抗体形成复合物后，可激活补体系统，启动从C1q到C3、C5的级联反应，并进一步放大炎症过程，同样导致星形胶质细胞的破坏。

近年重要新发现：

1. 小胶质细胞参与的致病通路（2021年，JCI发表）

我们首次证实，小胶质细胞也在NMO的发病过程中发挥重要作用，当抗原抗体复合物被星形胶质细胞内吞后，可迅速诱导补体C3释放，尤其是活性片段C3a，可募集并激活周围的小胶质细胞，这些被激活的小胶质细胞会释放C1q、IL-6、IL-10、TNF-α等炎性因子，对星形胶质细胞造成另一重打击。这一发现为疾病机制提供了新的解释框架。

2.AQP4抗体直接损伤视网膜的机制（2025年，Journal of Neuro-Ophthalmology发表）

我们在动物实验中向大鼠玻璃体腔注射来自NMO患者的血清（抗体滴度1:1000），发现视网膜出现全层炎症反应，包括血管扩张、通透性增加、水肿、渗出，以及神经节细胞层在急性期增厚、慢性期变薄并伴随细胞缺失等病理改变，而视神经本身未受累。这一现象与临床观察一致：部分单眼发病的患者，其另一只未受累眼的视网膜神经纤维层和神经节细胞层也会变薄，且视网膜电图（ERG）b波消失。进一步研究表明，视网膜内的Müller细胞（类似于中枢的星形胶质细胞）膜表面同样高度表达AQP4蛋白，抗体可直接与之结合并激活补体系统，募集视网膜小胶质细胞释放炎性因子，最终导致Müller细胞和神经节细胞损伤，引发视功能障碍。

这一机制的确认，为探索NMOSD视网膜直接损伤的精准治疗策略提供了全新思路，并已获得国家自然科学基金面上项目的支持。我们相信，在这一方向的持续研究中，将不断深化对疾病本质的认识，并推动新型干预手段的开发。

目前对NMOSD复发机制的理解有哪些新进展？这对预防复发治疗有什么指导意义？

NMOSD本质上属于自身免疫性疾病，这类疾病对人类健康构成长期挑战，其治疗难度与复杂性不亚于肿瘤。在人类进化过程中，机体形成了两套免疫防御体系：一是体液免疫，二是细胞免疫。体液免疫如同“解放军”，主要负责抵御外来病原体，保护机体免受感染；细胞免疫则如同“警察”或“武警”，负责维持内部稳定，清除异常或受损的自身细胞。两者协同作用，共同维护人体的健康与平衡。

当免疫系统发生紊乱时，就可能引发疾病，如果细胞免疫（尤其是T细胞）功能失调，识别异常的能力下降，机体清除癌变细胞的效率会降低，从而增加肿瘤发生风险；而体液免疫异常则可能导致B细胞错误地产生自身抗体，将正常蛋白质视为“敌人”，引发一系列自身免疫反应。这正是自身免疫疾病的基本机制。目前，这种免疫“误攻击”的具体启动原因尚未完全阐明，多数自身免疫病的发生可能与遗传背景、环境因素、情绪波动及长期压力等多重因素相关，但详细机制仍需进一步研究。正因如此，我们目前仍无法从根本上阻止B细胞产生自身抗体，这也解释了为何患者在遭遇感冒、压力、情绪低落或熬夜等诱因时，B细胞可能再次被激活，产生抗体攻击自身组织，导致疾病复发。因此，NMOSD常呈现复发性病程。我们团队的研究数据显示，在中国AQP4抗体阳性患者中，高达97%会出现复发，这意味着几乎所有此类患者都面临复发风险。因此，我们在接诊时会明确告知患者：尽管目前尚无能够“一次治愈”的特效药，但坚持使用免疫调节药物预防复发至关重要。虽然发病机制尚未完全揭示，但通过规范的长期管理，控制复发、保护神经功能依然是当前治疗的核心目标。

目前NMOSD的主要治疗策略有哪些？哪些治疗方案在预防复发和减少残疾累积方面效果最显著？

NMOSD目前仍是医学上尚未完全攻克的疾病，我们尚无“一招根治”的方法，正因如此，我们对这一疾病抱有敬畏之心，也与患者共同面对、共同重视。日常生活中，患者需注意避免诱因，例如：不宜洗热水澡、泡温泉或进行剧烈运动，因为体温升高可能诱发“Uhthoff现象”，导致病情复发。同时，应保持情绪稳定、心情愉悦，通过正念、冥想等方式调节心态，预防感冒，避免过度用眼，这些是维持病情稳定的重要基础。

一旦疾病复发进入急性期，全球通行的治疗主要包括以下三种方法

(1)糖皮质激素冲击治疗：糖皮质激素进行大剂量短期冲击，以快速抑制炎症反应。

(2)血浆置换：属于治标手段，可通过滤除血浆中的自身抗体，暂时阻止抗体攻击靶器官，但由于约70%的抗体分布于组织间液而非血液中，该方法无法彻底清除抗体，因此主要用于急性期辅助治疗。

(3)静脉注射丙种球蛋白：适用于老年或儿童患者，其机制是通过结合抗体、阻断免疫攻击来发挥作用，虽然疗效不及血浆置换迅速，但安全性较高。

进入慢性维持期，治疗目标是预防复发，目前主要手段包括

(1)小剂量糖皮质激素：长期维持使用，以控制免疫活性。

(2)免疫抑制剂：抑制B细胞、T细胞功能，降低免疫系统异常活跃，减少复发。

(3)生物制剂：近年来发展迅速，主要包括两类。

B细胞耗竭剂：如伊奈利珠单抗等，通过清除B细胞减少抗体产生，但长期使用可能增加感染风险，属于控制病情的有效手段，而非根治方法。

特异性炎症因子抑制剂：针对发病过程中关键炎症介质，如白介素-6（萨特丽珠单抗、托珠单抗）、补体C5（依库珠单抗）等。这类药物靶向明确，目前已在临床使用并显示较好疗效，相关研究也在持续开展中。

总体而言，NMOSD尚无法根治，治疗药物虽多，却无一可称“完美”，这正反映出该疾病的复杂性——越是难治的疾病，治疗选择往往越需个体化与组合化。我们应清醒认识到其长期性和复发性，在尊重疾病规律的基础上，通过系统治疗和全程管理，帮助患者维持稳定、保护神经功能。

您认为未来NMOSD治疗最有前景的方向是什么？是新型生物制剂、细胞治疗还是基因治疗？

早在2016年，我们曾在国际临床试验注册平台注册了一项关于自体CAR-T治疗NMOSD及其他自身免疫性疾病的研究，然而，当时合作的生物治疗团队主要专注于血液肿瘤领域，对自身免疫疾病的关注有限，加之我们自身也有顾虑——担心此类治疗可能带来危及生命的风险，不仅难以达到预期疗效，还可能引发严重医疗纠纷，因此，该项目最终未能推进。尽管我们一直认为CAR-T是一种潜力巨大的新方法，但在临床应用上始终保持敬畏与谨慎。

2025年6至7月间，我们与温州医科大学附属眼视光医院吴文灿教授、西安市第一人民医院吴松笛教授联合申报了采用通用型CAR-T治疗NMOSD的多中心临床研究，目前三家中心已各入组一例患者。该研究利用经过基因改造的健康供者T细胞回输至患者体内，靶向攻击B细胞表面的CD19抗原，从而清除致病性B细胞，虽然三例患者的随访时间尚短，但初步结果令人期待，我们相信这有望成为未来治疗的重要方向之一，随着经验的积累，其安全性与有效性有望逐步提升。同时，干细胞治疗在NMOSD中仍停留在探索阶段，虽然有临床研究注册，但尚未真正启动，外泌体等新型治疗策略也在尝试之中。此外，今年我们成功申报了一项国家级中西医结合治疗项目，希望依托传统医学的经验与智慧，与现代医学技术相结合，探索更加多元、安全且有效的治疗路径，为更多患者减轻痛苦、改善生活质量。

总 结

近年来，针对NMOSD发病机制的深入研究，推动了多种面向AQP4-IgG阳性患者的高效靶向疗法的研发，随着对疾病免疫通路和致病环节的不断揭示，未来有望涌现更多作用于不同关键环节的新型药物，从而实现基于患者个体特征的精准化“靶向治疗组合”，这一模式不仅有望显著降低复发风险，还可能将NMOSD转变为一种可长期稳定控制、甚至实现临床无复发的慢性疾病。

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