在中国，约有12.6万Leber遗传性视神经病变(leber hereditary optic neuropathy，LHON)患者，这是一种由线粒体DNA突变导致的遗传性视神经疾病，主要表现为视力急剧下降[1, 2]，且目前缺乏针对性治疗方案，临床上多采用生活方式管理和遗传咨询等支持性措施。近日，Raxone™（艾地苯醌，150mg），一种已被批准用于LHON治疗的药物，在上海交通大学附属瑞金医院海南医院（以下简称“瑞金海南医院”）开始应用，该药物作用机制针对线粒体功能障碍，旨在通过改善线粒体电子传递链功能，对疾病核心病理过程进行干预[3, 4]。

Cell Reports Medicine 期刊（影响因子10.6）报道的LEROS研究为该药物的应用提供了循证依据[5]，研究显示，Raxone™在LHON的亚急性/动态期以及慢性期（发病后1-5年）均具有可量化的疗效，并且在长期使用中表现出良好的安全性，研究还分析了疾病不同阶段和线粒体DNA突变类型等因素对治疗反应的影响，为后续开展个体化治疗提供了参考。

LHON治疗领域的现状与病理机制

LHON是一种由线粒体呼吸链功能障碍引起的罕见遗传性视神经退行性疾病，该病多见于15-35岁的年轻男性，男女患病比例约为4:1-5:1[6]，典型临床表现为无痛性、双眼同时或先后出现的急性或亚急性中心视力丧失[7]，在发病后约6个月内，视力通常迅速下降至严重受损水平，进入慢性期后，大多数患者视力无法恢复[8, 9]。

LHON的主要病理机制与线粒体氧化磷酸化过程有关，氧化磷酸化是细胞能量代谢的核心过程，由位于线粒体内膜上的复合体Ⅰ至Ⅴ共同完成。其中，复合体Ⅰ是LHON原发性基因突变的主要靶点[10]，原发性突变可导致复合体Ⅰ的亚基蛋白功能异常，从而引发呼吸链功能障碍，造成ATP生成不足以及活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）水平升高，最终诱导视网膜神经节细胞（Retinal Ganglion Cells，RGCs）凋亡[8]。

已发现超过50种线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)突变与LHON相关，全球约90%的LHON病例与m.11778G>A,m.3460G>A或m.14484T>C引起的 mtDNA突变有关，其中m.11778G>A突变自发缓解率最低，预后最差[11]，因此目前基因治疗主要针对m.11778G>A突变位点。m.11778G>A基因突变导致线粒体NADH脱氢酶亚单位4(ND4)功能障碍，线粒体呼吸链的复合体I活性降低，进而使线粒体功能降低并增加了活性氧的产生[10]，RGCs更容易受到线粒体功能障碍的影响，导致细胞凋亡及死亡，视神经变性和视神经萎缩的进一步发展。然而，由于mtDNA突变基因具有不完全外显性，大多数具有LHON相关基因突变的人并无症状[12]，因此对LHON的诊断及治疗仍然充满挑战。

LHON治疗领域面临的主要挑战

LHON的视力损害通常在发病后数周至数月内迅速进展，亚急性及动态期是视神经损伤最为活跃、进展最快的阶段，也是目前普遍认为的最佳干预时机。然而，由于缺乏有效的治疗手段，患者在这一阶段往往无法获得及时的药物干预，错失潜在的治疗机会。

作为一种罕见病，LHON的发病率较低，这为开展大规模、长期、随机对照临床试验带来了困难，导致临床决策过程中缺乏高质量的循证医学证据支持[13]。此外，现有的LHON自然病程研究数据来源多样，视力评估方法不统一，且缺乏系统性的长期随访，这些因素使得历史对照数据存在一定的偏差，影响疗效评估的准确性与可比性[14]。综上，LHON治疗领域的研究基础相对薄弱，亟需在药物治疗和循证证据积累方面取得进展，以改善患者的诊疗现状。

Raxone™（艾地苯醌）在LHON治疗中的作用机制与临床研究

Raxone™（艾地苯醌，150 mg）目前已被批准用于LHON的治疗，其作用机制针对疾病的核心环节，艾地苯醌是一种口服吸收良好的短链泛醌衍生物，具有抗氧化活性并可参与线粒体电子传递链功能，该药物可绕过功能受损的复合体Ⅰ，将电子直接传递至复合体Ⅲ，从而维持ATP的生成并减少氧化损伤，此机制有助于保护RGCs，并在一定条件下恢复其功能，从而改善视力损害[15, 16]。

2011年发表于Brain的RHODOS研究[17]是全球首个针对LHON的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，共纳入85例患者，该研究的主要终点为最佳矫正视力（Best-Corrected Visual Acuity，BCVA）相对于基线的变化，结果未达到预设的统计学显著性。然而，治疗组患者在视力改善方面呈现更明显的趋势，且在治疗6个月后，30.2%的患者实现临床相关恢复（Clinically Relevant Recovery，CRR），相当于增加5-10个ETDRS视力字母，不良反应发生率低，与安慰剂组无显著差异，患者依从性较高，这些结果为艾地苯醌的安全性和潜在疗效提供了基础证据。

RHODOS研究首次以随机对照试验的形式验证了“通过改善线粒体能量代谢保护RGC”的治疗理念，为LHON治疗从支持性干预向病因干预转变提供了可行性依据。基于该研究及后续循证数据，艾地苯醌已在欧盟多国、英国、以色列、韩国以及我国台湾地区获批上市，应用于超过6000例患者。同时，2017版《LHON治疗国际共识》[8]和2019版《中国LHON诊断与治疗专家共识》[18]均将艾地苯醌列为LHON治疗的推荐药物。

在中国，依托海南乐城先行区的政策支持，Raxone™已在上海交通大学附属瑞金医院海南医院开展应用，并纳入“乐城特药险”和“苏惠保2026”等保障计划，这为国内患者提供了在本地获得已获国际批准的治疗方案的途径，并有助于减轻经济负担。

LEROS研究：艾地苯醌在疾病不同阶段的长期疗效与安全性评估

在RHODOS研究中，纳入症状发作≤5年的LHON患者，接受艾地苯醌治疗6个月，结果显示治疗组患者视力有改善趋势，事后分析提示，6个月的治疗时间可能不足以反映全部潜在疗效，且真实世界观察数据显示维持治疗24–30个月可能带来更大益处。基于这些证据，开展了LEROS研究（NCT02774005），旨在评估艾地苯醌治疗12个月或24个月在不同发病阶段患者中的长期效果和安全性，并探讨慢性期患者（病程超过1年）的获益情况。这是一项前瞻性、开放标签、国际多中心IV期临床试验，采用外部自然病程队列作为对照，纳入症状发作1至5年的LHON患者（n=199），与按发病时间匹配的自然病程对照组（n=372）比较，治疗周期为2年，艾地苯醌剂量为900 mg/天。

在亚急性期（发病<6个月）或动态期（发病6–12个月）的患者中，治疗组在12个月的临床相关获益（CRB）率为42.3%，高于自然病程组的20.7%（P=0.002），并在24个月时仍保持优势（52.9% vs. 36.0%，P=0.03）。这一差异主要来源于临床相关稳定（CRS）率的提高和临床相关恶化（CRW）率的降低。治疗组在12个月和24个月的CRS率分别为64.5%和66.7%，自然病程组为22.5%和46.2%（P<0.001和P=0.10）；在防止视力恶化方面，治疗组的CRW率低于对照组（12个月：29.1% vs. 58.5%，P<0.001；24个月：25.8% vs. 51.0%，P=0.005）。临床相关恢复（CRR）率方面，治疗组在12个月（33.1% vs. 18.1%，P=0.09）和24个月（47.9% vs. 33.3%，P=0.07）均呈上升趋势。分层分析显示，无论是发病不足6个月还是6–12个月的患者，接受24个月治疗后均可在CRB、CRR、CRS和CRW等指标上获得优势，提示早期启动治疗可能提高视力稳定或恢复的概率。

在慢性期（发病超过1年）的患者中，治疗组在12个月的CRB率为50.3%，在24个月为49.1%，优势持续。CRR率在治疗6个月时为25.5%，在24个月时升至31.9%，显示治疗带来持续的视力恢复可能性。治疗组在防止视力恶化方面同样优于对照组（12个月：4.9% vs. 16.9%，P=0.006；24个月：2.9% vs. 20.0%，P<0.001）。

进一步的分层分析表明，不同线粒体DNA突变类型的患者对治疗的反应存在差异，对于m.11778G>A突变的患者，无论处于亚急性/动态期还是慢性期，均观察到显著的治疗效果，包括CRB率和CRR率的提升及视力字母数的改善，对于m.14484T>C突变的患者，在亚急性/动态期，较高的自发恢复率可能部分掩盖了治疗的相对获益；而在慢性期，治疗组表现出显著提高CRB、CRR及视力改善幅度的效果——从基线的1.21 logMAR改善至24个月的0.75 logMAR（对照组从1.00 logMAR恶化为1.27 logMAR），相对改善0.52 logMAR（26个ETDRS字母，P<0.001）。对于m.3460G>A突变的患者，由于样本量较小且自然病程组自发恢复率较高，结果解读需谨慎，并建议结合NQO1蛋白水平等因素进一步研究。安全性评估显示，艾地苯醌治疗总体耐受性良好，治疗相关不良事件发生率为11.3%，多数为轻中度，包括检查异常和胃肠道不适，未发现新的安全信号。

LEROS研究系统评估了艾地苯醌在不同疾病阶段和不同线粒体DNA突变类型中的长期疗效与安全性，结果显示该药物在亚急性期、动态期和慢性期均可带来视力稳定或恢复的优势，并降低视力恶化风险。长期治疗可产生累积效果，在部分mtDNA突变类型患者中表现更为突出，这些发现为LHON的分层治疗和长期管理提供了临床依据。

专家寄语

艾地苯醌在国际多中心研究中已证实其在亚急性/动态期及慢性期LHON患者中均具有治疗获益，并为精准治疗提供了多维度的循证依据，尽管国际高水平研究结果为临床诊疗提供了参考，但结合中国LHON患者的疾病特征与诊疗实际，仍需在国内积累更多本土循证医学证据，并在临床实践中不断优化治疗策略。艾地苯醌在海南乐城的应用，为国内患者提供了可及的治疗选择，并为开展本土循证研究及积累临床经验创造了条件，这一进展有助于推动中国LHON诊疗体系的完善，并为患者提供更多基于证据的治疗方案。

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