抗 TNF 失败之后，路在何方？——生物制剂转换策略的系统梳理

TNF-α 抑制剂（如阿达木单抗）是 NIU 治疗的基石之一，但临床上多达三分之一的患者会遭遇疗效不足或继发性失效。当抗 TNF 治疗"失灵"时，究竟是换用另一款 TNF-α 抑制剂（同类转换），还是转向作用于其他炎症通路的生物制剂（跨类转换）？长期以来缺乏循证依据。

西班牙学者 Carmen Antia Rodriguez-Fernandez 团队联合欧洲与亚洲多家三级葡萄膜炎中心的这项系统综述与荟萃分析[1]，按PRISMA 指南检索了 PubMed、EMBASE 和 Cochrane CENTRAL 三大数据库（截至 2025 年 1 月），最终纳入 136 项研究（其中 129 项为病例报告/系列、7 项为比较性研究），83 项研究进入荟萃分析。

结果令人鼓舞：抗 TNF 失败后，生物制剂转换的总体临床应答率高达 83%（95%CI 76–89%），提示"治疗升级"策略在难治性 NIU 中具有实质性价值。更关键的是分层比较——跨类转换（换用不同作用机制的生物制剂）的应答率为 89%（95%CI 80–96%），显著高于同类转换的 76%（95%CI 64–86%）（P=0.043）。

在具体药物层面，同类转换中英夫利西单抗应答率 80%、阿达木单抗 72%、戈利木单抗 86%，而依那西普最低（28%）；跨类转换中最常用的是托珠单抗（应答率 94%）、其次是利妥昔单抗（92%）。亚组分析显示，跨类转换的优势在白塞葡萄膜炎中尤为突出（P=0.024）。

研究者据此提出一个重要洞察：

部分抗 TNF 治疗失败可能反映的是药效学抵抗（pharmacodynamic resistance），而非单纯药代动力学问题

——这也解释了为何"换个靶点"往往比"换汤不换药"更有效，突出了靶向替代炎症通路的潜在获益。IL-6 阻断的高应答率更提示，TNF-α 之外的细胞因子通路在难治性 NIU 中扮演着不容忽视的角色。尽管现有证据主要为观察性且异质性较大，本研究提供了迄今关于NIU生物制剂转换策略最全面的综合。结果可能有助于指导真实世界临床实践中的治疗决策，并支持基于机制的治疗序贯。需要前瞻性比较研究来定义最佳生物制剂序贯，并为难治性葡萄膜炎制定循证治疗算法。

当"抗肿瘤"遇上"葡萄膜炎"：免疫检查点抑制剂相关眼病的管理艺术

免疫检查点抑制剂（ICI）在肿瘤治疗中的地位日益重要，却也带来一系列免疫相关不良事件（irAE），其中就包括葡萄膜炎。肿瘤科与眼科的沟通不畅、转诊延迟，可能同时危及视力和抗肿瘤治疗的延续。

英国 Moorfields 眼科医院 Hagar Khalid 团队报告[2]了英国迄今最大规模的 ICI 相关葡萄膜炎系列研究，回顾了 31 例患者的临床特征与处理策略。结果显示：多数为双眼发病（67.7%），平均在 ICI 启动后 32 周出现；前葡萄膜炎几乎见于所有患者，37.9% 发展为全葡萄膜炎；黄斑水肿发生率 40%，低眼压 13%，脉络膜新生血管 6.5%。

治疗上，90% 使用局部糖皮质激素、52% 使用全身糖皮质激素、19% 植入 Ozurdex（地塞米松缓释体）、6.5% 需要额外的免疫抑制。关键在于，通过眼科与肿瘤科的紧密双向沟通，实现了"量体裁衣"的个体化策略：炎症控制良好时安全延续抗肿瘤治疗，需要时短暂暂停 ICI，优先选用局部治疗以尽量减少全身免疫抑制——最终 84% 的患者炎症消退，76%在末次随访时视力达到 ≥20/40 。

这项研究传递的核心信息是：早期眼科评估 + 眼科-肿瘤科的规范化协作，才能在保住视力的同时不牺牲抗肿瘤治疗——这正是一种"不抛弃任何一方"的多学科管理智慧。

IL-6 还是 VEGF？葡萄膜炎性黄斑水肿的"元凶"之争

葡萄膜炎性黄斑水肿（UME）是 NIU 视力损害的首要原因。在糖尿病黄斑水肿等疾病中，抗 VEGF 是标准治疗，但在 UME 中抗 VEGF 的疗效却十分有限——这背后的机制究竟为何？

瑞士学者 Niamh Gould 团队基于 1 期 DOVETAIL 试验（NCT06771271）给出了关键线索[3]。这项多中心、非随机、开放标签、剂量递增研究评估了玻璃体腔注射新型 IL-6 单抗 vamikibart 治疗非感染性葡萄膜炎继发 UME 的安全性与疗效。研究者对房水与血清中的 IL-6 和 VEGF 进行了动态检测。

结果清晰：UME 患者基线房水中 IL-6 中位水平（122.0 pg/mL）远高于 VEGF（44.8 pg/mL）；且房水 IL-6（122.0 pg/mL）显著高于血清（3.8 pg/mL），提示 IL-6 存在眼内局部产生。无论葡萄膜炎活动度高低、AH IL-6水平相似；无论解剖类型（前、中间、后、全葡萄膜炎），房水 IL-6 均普遍升高，而对照组（白内障患者）仅 1.3 pg/mL。所有剂量下，vamikibart 均能快速、持续地抑制房水游离 IL-6，而对游离 VEGF 无影响。

这一发现提示，IL-6 才是 UME 与葡萄膜炎的关键致病驱动，而 VEGF 的作用相对次要。这也从机制上解释了为何抗 VEGF 药物在 UME 中疗效有限（正如 MERIT 与 PROMETHEUS 试验所观察到的）。

深入细胞信号：IL-6 在眼内到底"走哪条路"？

如果 IL-6 是核心，那么它究竟通过哪条信号通路发挥作用？IL-6 的信号传导有三条路径：顺式信号（cis-signaling，结合膜结合型 IL-6R）、反式信号（trans-signaling，结合可溶性 IL-6R 激活无 IL-6R 的细胞）以及簇信号（cluster-signaling，反式呈递）。

瑞士学者 Zeinab Barekati 团队在同属 DOVETAIL 试验的这项分析中[4]，通过高灵敏度免疫检测分析了 37 例非感染性 UME 患者的房水分子组成，并结合基因分型探索了 IL-6 信号通路的眼内动力学。

结果显示：基线房水中可溶性 IL-6R（sIL-6R）中位水平约为 IL-6 的近 3 倍，而天然"缓冲器"可溶性 gp130（sgp130）水平更高达 IL-6 的约 200 倍。尽管理论计算提示房水中 IL-6 与 sIL-6R 的浓度远低于形成有效二聚体所需的解离常数（KD，1 nM）——约 98% 的 IL-6 和近 100% 的 sIL-6R 保持游离——但高丰度的 sgp130 及其对 IL-6/sIL-6R 二聚体的高亲和力（KD=0.01 nM），意味着眼内反式信号通路被有效地"隔离缓冲"。

基因分型还发现 rs2228145 的 C 等位基因与更高基线房水 sIL-6R 浓度存在潜在关联趋势。

由此，研究者提出一个精妙的结论：由于房水对反式信号的有效缓冲，任何 IL-6 介导的视网膜病理可能主要依赖组织局部的膜结合型顺式信号或簇信号——而这两种通路恰好都能被 vamikibart 有效抑制，为 UME 提供了全新的治疗思路。

一针管三年：氟轻松植入物的长期价值再获印证

生物制剂方兴未艾之际，糖皮质激素缓释植入物仍是 NIU 慢性管理的重要武器。意大利 San Raffaele 医院 Matteo Menna 团队报告了氟轻松玻璃体腔植入物治疗慢性非感染性后段葡萄膜炎（NIU-PS）的长期结局[5]。

这项前瞻性单中心研究纳入 82 眼（52 例患者，平均年龄 62.7 岁，63.4% 为男性），最常见的诊断为特发性后葡萄膜炎（34%），其次为结节病性葡萄膜炎（16%）、鸟枪弹样脉络膜视网膜病变（15%）等。为评估糖皮质激素反应性，所有患者在 FAc 植入前约 4 个月均先接受地塞米松玻璃体腔植入物，并排除青光眼或糖皮质激素性眼压升高者。

随访结果显示：视力随时间持续改善，从基线的 0.50±0.49 logMAR 提升至 6 个月 0.41、1 年 0.38、2 年 0.24、3 年 0.20（P=0.004）；黄斑中心厚度（CMT）显著下降，从 383±154 μm 降至 1 年 289±95 μm 并保持稳定（P<0.001），其中基线存在黄斑水肿者降幅更明显（约 167 μm/年）。安全性方面，平均眼压保持稳定（基线 13.5 mmHg → 3 年 14.4 mmHg，P=0.4），仅 5% 出现眼压 ≥25 mmHg、4% 眼压升高 ≥10 mmHg，无一眼需行青光眼手术或白内障手术。

这提示，在严格筛选的慢性 NIU-PS 患者中，FAc 植入物能带来持久的功能与解剖获益，且安全性良好——眼压升高罕见且可通过药物管理。

补体：结核性匐行样脉络膜炎背后被忽视的"先天免疫"线索

如果说前五篇聚焦治疗，那么最后一篇则将视角转向了疾病发生的遗传机制。结核性匐行样脉络膜炎（TB-SLC）是一种少见但严重的后葡萄膜炎，其发病机制中补体系统的角色此前鲜有报道。

印度 Chandigarh 医学教育与研究研究生院 Reema Bansal 团队开展了首项针对 TB-SLC 补体因子的靶向二代测序（NGS）研究[6]。按 1:4 的病例-对照设计，纳入 30 例 TB-SLC（A 组）、30 例非 SLC 的结核相关葡萄膜炎（B 组）及 90 例健康对照（C 组），对 25 个补体相关基因进行检测。

结果显示，A、B 两组各有 13 例（43.3%）携带变异，但变异模式截然不同：A 组以拷贝数变异（CNV）为主（n=11），涉及 C3、C5、CFH；B 组则以单核苷酸变异/插入缺失（SNV/INDEL）为主（n=13），涉及 CFHR1/2/4、CFB、CFI 等；健康对照仅有 5 个 SNV/INDEL、无 CNV。通路分析显示两组均以旁路途径受累为主，而非经典途径。

研究者据此提出：补体通路变异可能在 TB-SLC 中扮演潜在角色，CNV 易致 SLC 表型、SNV 则偏向非 SLC 表型；A 组不良事件发生率（38.5%）高于 B 组（23.5%），提示不良事件可能与补体突变存在关联趋势。这一发现为未来补体蛋白作为 TB-SLC 抗补体治疗靶点打开了新的探索方向。

结语：机制导向、精准协同——非感染性葡萄膜炎管理的新坐标

纵观 Euretina 2026 上这 6 篇自由论文，非感染性葡萄膜炎领域的进展正沿着三条清晰的脉络展开：

其一，从"经验换药"到"机制换药"。系统综述表明，抗 TNF 失败后跨类转换优于同类转换，IL-6 阻断的高应答提示难治性 NIU 存在 TNF-α 之外的致病通路——生物制剂的选择应更多基于机制而非惯性。

其二，从"广谱抗炎"到"靶点突破"。DOVETAIL 系列研究确立了 IL-6 而非 VEGF 在 UME 中的核心地位，并精细刻画了 IL-6 信号在眼内的动力学，为 vamikibart 等新型 IL-6 靶向药提供了坚实的机制基础。

其三，从"单科作战"到"多学科协同"。免疫检查点抑制剂相关葡萄膜炎的管理印证了眼科与肿瘤科规范化协作的必要性。

可以预见，随着机制研究的深入与靶向药物的涌现，非感染性葡萄膜炎的治疗正在告别"一刀切"的经验时代，迈向一个更加精准、更加协同、更加个体化的新阶段。我们期待这些来自 Euretina 2026 的前沿探索，早日转化为临床可及的精准照护，为葡萄膜炎患者守住清晰视界。

参考文献

1.Carmen Antia Rodriguez-Fernandez. Biologic Switching Strategies After Anti-TNF Failure in Non-Infectious Uveitis: A Systematic Review and Meta-analysis. Free paper. Euretina 2026.

2.Hagar Khalid.Mulltiidiisciiplliinary Management of Immune Checkpoiint Inhiibiitor–Associiated Uveiitiis:: Clliiniicall Outcomes and Communiicatiion Pathways Between Oncollogy and Ophthallmollogy. Free paper. Euretina 2026.

3.Niamh Gould. Evaluation of the Role of Interleukin-6 and Vascular Endothelial Growth Factor in Uveitic Macular Edema and Uveitis. Free paper. Euretina 2026.

4.Zeinab Barekati. Intraocular Dynamics of IL-6 Signaling Pathways in Uveitic Macular Edema: Evidence from the Phase 1 DOVETAIL Trial. Free paper. Euretina 2026.

5.Matteo Menna. Long-term outcomes of fluocinolone acetonide intravitreal implant in non-infectious posterior uveitis. Free paper. Euretina 2026.

6.Reema Bansal. Complement mediated Innate Immunity in Tubercular Serpiginous-like choroiditis: First insights from a targeted NGS study. Free paper. Euretina 2026.

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