国际眼科时讯

视网膜/脉络膜血管疾病的前世今生

2021-06-01 17:05:00
859 Views

编者按：2021年ARVO会议的Proctor奖被授予来自约翰霍普金斯医学院威尔玛（Wilmer）眼科中心Peter Campochiaro教授。Campochiaro教授是一名优秀的外科医生、科学家、教师、革新者，他谈到很荣幸自己能够获得Proctor奖，并表示今后将继续在临床和科研方面奉献自己的力量。他为与会者带来了题为“视网膜/脉络膜血管疾病的前世今生”的获奖讲座。

视网膜/脉络膜血管疾病引起视力损害的机制

视网膜/脉络膜血管疾病主要包括年龄相关黄斑变性（AMD）、糖尿病视网膜病变（DR）、视网膜静脉阻塞（RVO），其中AMD和DR分别是造成60岁以上个体和劳动适龄人口中重度视力损害的常见病因，而RVO在人群中发病率达到1%，2020年有320万美国人患病。AMD发展过程中，导致严重视力损害的病理机制是脉络膜新生血管形成（图1）。

图1. 年龄相关黄斑变性（AMD）眼底改变，脉络膜新生血管是造成视力损害的主要因素

Okamoto教授等发现转基因鼠中视网膜感光细胞内血管内皮生长因子（VEGF）的过度表达可以促使3型脉络膜新生血管形成。Tobe教授等发现敲除成纤维生长因子2（FGF2）基因并不能抑制激光破坏玻璃膜导致的2型新生血管形成。Saishin教授发现竞争性VEGF-A结合受体可以显著抑制脉络膜新生血管形成及VEGF介导的血-视网膜屏障破坏。

DR中，高糖血症对周细胞和内皮细胞产生慢性损害，造成视网膜血管阻塞，造成相应区域的视网膜无灌注，视网膜缺血促使新生血管形成，如不及时处理则可能发展为视网膜穿孔乃至视网膜脱落。全视网膜激光光凝术（PRP）减轻视网膜缺血，阻碍视网膜脱落的发生，但无法抑制渗出，进而可能出现糖尿病黄斑水肿（DME），这也是造成DR患者视力损害的主要原因。（图2）

图2. DR眼底改变

Ozaki教授等发现在缺血的视网膜中HIF-1α水平升高，Kelly教授等发现HIF-1水平升高可以导致视网膜和脉络膜新生血管，Yoshida教授、Lwase教授、Zeng M教授的研究团队分别通过研究HIF-1抑制剂地高辛、柔红霉素、吖啶黄发现阻断了HIF-1可以抑制眼部新生血管形成。Hackett教授等发现血管生成素2（Ang2）在生理性和病理性视网膜新生血管中均水平升高，Oshima教授等发现Ang2可以提高视网膜血管对VEGF的敏感度。Shen教授等研究指出血管内皮蛋白酪氨酸磷酸酶（VE-PTP）在内皮细胞缺氧时表达上调，而靶向抑制VE-PTP可以激活TIE2，显著降低视网膜新生血管区域面积。

对视网膜/脉络膜血管疾病，抗VEGF治疗可改善症状

事实上，在缺血性视网膜病变和新生血管性AMD（nAMD）发病过程中，VEGF均起到重要作用（图3）。

图3. VEGF在缺血性视网膜病变和新生血管性AMD中均发挥重要作用

而视网膜血管的渗漏可以导致糖尿病黄斑水肿（DME）的发生。Nguyen教授等发现补充氧气可以改善DME。Campochiaro教授的研究团队发现口服PKC412（一种VEGF受体抑制剂）可以减轻DME。Nguyen等及Do等研究证实了VEGF单克隆抗体治疗DME有较为显著的效果。

视网膜静脉阻塞（RVO）大致分为中央型（CRVO）和分支型（BRVO），转归中均会出现黄斑水肿，而CRVO导致的黄斑水肿较BRVO更加严重（图4）。

图4. RVO的眼底改变

Campochiaro教授团队研究成果表明VEGF单克隆抗体对于CRVO导致的黄斑水肿改善明显，并在III期临床试验中得到持续获益。VEGF在RVO中同样可以促成视网膜无灌注（RNP），而Feltgen教授等发现应用竞争性VEGF-A结合受体抑制VEGF可以显著改善RNP。（图5）

图5. Feltgen教授等发现应用竞争性VEGF-A结合受体抑制VEGF可以显著改善RNP（P=0.0001）

Liu Y教授等发现VEGF介导的白细胞瘀滞导致了可逆性的视网膜血管阻塞，而“VEGF-RNP-白细胞瘀滞”循环使得病情逐渐恶化。（图6）

图6. “VEGF-白细胞瘀滞-视网膜无灌注（RNP）”恶性循环

因此对于主要的视网膜/脉络膜血管疾病（nAMD、DME、RVO）来说，持续抑制VEGF是共同的解决办法。输液港系统（Port Delivery System，PDS）是一种新型的眼内植入系统（图7）。

图7. PDS系统示意图

Campochiaro教授团队主导的临床试验现有的结果显示应用内含VEGF单克隆抗体的PDS可以持续抑制眼内VEGF水平，且对视力无显著影响。（图8）

图8. 植入PDS对视力无明显影响（手术植入PDS及补充雷珠单抗时对视力有预期内的影响）

此外，Tsujinaka教授等发现某些多靶点抗肿瘤药物微粒可以抑制新生血管形成（CNV），Liu Y等发现视网膜下注射AAV8-抗VEGF（RGX-314）可以抑制CNV。Ding等研究发现AAV8-GFP 脉络膜上腔注射可以导致广泛的眼内转基因表达。相较于视网膜下应用，脉络膜上腔途径无创且作用范围更广。Campochiaro教授还简述了Tie2激活与DME相关研究。

最后Campochiaro教授介绍了他的主要研究团队，并总结到，过去视网膜/脉络膜血管疾病缺乏有效的治疗方式，目前的主要治疗是反复注射抗VEGF药物，未来的治疗预期通过持续抑制VEGF实现，对于不能完全改善的患者可能辅以激活Tie2达到治疗目的。