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Leber遗传性视神经病变基因治疗有何新动向?

2023-03-25 13:19:00
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编者按：Leber遗传性视神经病变(Leber Hereditary Optic Neuropathy，LHON) 是一种视网膜神经节细胞及其轴索受到病理性损害后发生退行性变的线粒体遗传病，对患者的视觉危害较大，目前尚无太多有效的治疗方法。近年来，基因治疗技术的高速发展，为LHON的诊治带来新的希望。在2023年APAO年会上，来自中国台湾台北的An-Guor Wang教授，对LHON时下的探索认知、药物治疗和基因治疗进展作了详细阐述。

LHON是一种以急性或亚急性双侧视力损害为特点的母系遗传线粒体疾病，主要影响年轻男性。1871年，德国眼科医生 Theodor Leber 首次描述了该疾病并冠名，直到20世纪80年代才明确该病为母系遗传的线粒体基因突变导致。线粒体基因为独立于核基因之外的双链DNA环，LHON的发病则由于负责编码真核生物氧化呼吸链不可缺少的还原性辅酶Ⅰ脱氢酶复合体(NADH)的3个亚单位ND4、ND6和ND1，所对应的线粒体DNA(mtDNA)11778位点、14484位点和3460位点出现点突变，导致复合体功能受损而无法产生三磷酸腺苷(ATP)为细胞供氧。

疾病临床特点

年龄一般在15-35岁之间，中老年患者亦可见。男性比女性多见，比例约为4~6:1。以急性或亚急性无痛性视力下降为特点，双眼可同时或先后受累。急性期眼底表现为视乳头充血，视盘周围神经纤维层肿胀，伴视乳头周围毛细血管扩张样微血管病变。慢性期视盘呈现弥漫性萎缩。

视力结局

在大多数情况下，LHON患者的视力持续下降，平均视力低于20/200。还有临床证据表明，疾病进展会年复一年地长期持续。然而发病时年龄较小的患者预后较好。在3个原发突变DNA(mtDNA)11778、14484和3460中，11778突变患者在病程中视力自发恢复率仅为4%，3460突变在病程中视力自发恢复率为22%，14484突变患者预后最佳，在病程中视力自发恢复率为37-50%。

治疗进展

针对线粒体功能障碍的能量替代治疗

目前临床上自由基清除剂艾地苯醌仍为LHON的主要治疗药物。该药物对于基线期双眼视力有差异患者的较好侧眼有改善作用，获益显著，且安全性和耐受性良好。

基因治疗

腺相关病毒AAV转染ND4(rAAV2/2-ND4)治疗mtDNA11778突变LHON的基因治疗正处于2/3期临床试验阶段，取得了初步结果。该疗法属同种异体表达，MTS将信使RNA从细胞核直接运送到线粒体的外膜，在那里合成ND4蛋白并进入到线粒体中，实现LHON的基因治疗。

1. LHON基因治疗临床试验：中国【单中心*rAAV2-ND4,NFS-01(NRO82)】、欧洲【多中心*rAAV2/2-ND4(GS010)】、美国（单中心*SCAAV2-P1ND4v2）均各有I/II期临床试验取得不错的进展，且均无死亡、严重不良事件等发生，安全性获得证实。中国【rAAV2-ND4,NFS-01(NRO82)】的III期临床研究，也于2021年在北京同仁医院开启，目前在中国已完成全部患者入组给药。

2. 欧洲【rAAV2/2-ND4 (GS010)】的2/3期临床研究RESCUE、REVERSE已于2017年完成。RESCUE研究纳入病程小于6个月的患者39名，REVERSE研究纳入病程6~12个月的患者37名。所有患者一眼玻璃体腔注射GS010，另一眼注射安慰剂。在96周时，RESCUE研究和REVERSE研究中GS010治疗眼的BCVA较视力最低点达到具有临床意义的恢复，分别改善25和28.1个ETDRS字母。初步研究结果显示，该基因治疗相对安全，未见严重不良事件。且GS010单侧玻璃体腔注射治疗后出现“双侧改善”。

3. REFLECT 3 期关键研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入来自全球13个中心LHON m.11778突变病程在1年以内的患者98例，探索玻璃体腔注射 lenadogene nolparvovec的疗效和安全性。第一只受影响的眼接受基因治疗；另一只（受影响/未受影响）的眼随机注射基因治疗药物或安慰剂。主要终点是在治疗后 1.5 年，接受 lenadogene nolparvovec 治疗的第二只受影响/未受影响的眼与安慰剂相比BCVA较基线变化的差异。48 名患者接受了双侧治疗，50 名患者接受了单侧治疗。在 1.5 年时，在接受 lenadogene nolparvovec 治疗和安慰剂治疗的第二只受影响/尚未受影响的眼，BCVA 相对于基线的变化两组之间没有统计学差异。但接受lenadogene nolparvovec 治疗的眼 BCVA 从基线到 1.5 年有统计学意义的改善。REFLECT 研究的结果表明，携带 m.11778G > A mtDNA 突变的LHON患眼 BCVA 有所改善，改善程度在自然病史研究中从未见报道。且双侧注射lenadogene nolparvovec对LHON视力有明显改善作用，意味双侧治疗比单侧治疗更有益。

4. 2022年7月，基因疗法lenadogene nolparvovec治疗189例LHON的5年追踪报告公布，其视力呈现持续的进步，与未接受治疗患者的视力变化趋势相比，呈现显著的差异，该长期随访研究获得积极结果。

5. 新近发表于Ophthalmol Ther杂志的一项研究，对携带m.11778G>A MT-ND4突变的LHON患者Lenadogene Nolparvovec基因治疗与自然病史进行了间接比较。该研究汇集4项III期研究的(REVERSE、RESCUE及其后续随访研究RESTORE，和REFLECT试验)174例携带mt - nd4的LHON患者，单眼或双眼注射lenadogene nolparvovec，与来自11项自然病史研究的208例患者进行了比较。对相关协变量进行调整后，与自然病史组患者相比，基因治疗组的患者在最后一次观察时平均视力增益约为-0.43 logMAR (+ 21.5 ETDRS字母)。