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Retina China学术速递丨IL-6通过影响DNA修复基因mRNA的稳定性促进RPE细胞氧化损伤的机制研究

2023-08-04 18:32:00
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编者按

年龄相关性黄斑变性（AMD）患者视网膜色素上皮（RPE）细胞抗氧化能力的减弱及其氧化损伤修复过程的异常可导致RPE以及光感受器细胞的死亡。作为AMD的主要病理学特征之一，慢性炎症与AMD的疾病进展密切相关，且AMD患者眼内液中多种炎症因子的水平显著升高。因此，探究炎症因子在RPE细胞氧化损伤中的作用将有助于理解AMD的发病机理。龙慧荣、宫朝举、李甦雁三位学者就开展了相关研究，探究了炎症因子白细胞介素6（IL-6）对RPE细胞DNA氧化损伤的作用及其分子机制。

该研究通过H2O2处理ARPE-19细胞模拟氧化应激状态下的RPE；通过western blot实验和免疫荧光实验检测DNA损伤标志物γ-H2AX的水平；通过TUNEL实验和Annexin V/PI流式细胞实验检测细胞的凋亡水平；通过ActD-chase实验检测DNA修复基因mRNA的稳定性；通过免疫共沉淀实验（co-IP）检测SRSF1与MATR3的相互作用；通过RNA免疫沉淀实验（RIP）分析SRSF1和MATR3与DNA修复基因mRNA的相互作用；通过精氨酸突变体实验分析E2F1蛋白上的乙酰化位点及其生物学功能。

研究结果

在以往的研究中，研究者发现E2F1在RPE细胞的抗氧化能力中发挥着重要作用。在本研究中，转录组数据显示，E2F1可以影响RPE细胞中DNA修复基因的表达。另外，E2F1被发现可以转录激活剪接因子SRSF1。敲低SRSF1促进了RPE细胞的DNA氧化损伤和凋亡，并降低了DNA修复基因XRCC2、POLK以及LIG4 mRNA的稳定性。进一步的研究发现，SRSF1可以与RNA稳定因子MATR3结合，而敲低后者同样影响了这些DNA修复基因mRNA的稳定性。值得注意的是，IL-6作为一种已知在AMD患者眼内液中上调的炎症因子，通过诱导E2F1 K120位的乙酰化降低SRSF1的表达。过表达SRSF1可以在一定程度上减轻IL-6促进的RPE细胞DNA氧化损伤和凋亡。

研究启示

AMD患者眼内高水平的IL-6诱导了RPE细胞中E2F1的乙酰化。乙酰化的E2F1无法转录激活SRSF1，从而影响SRSF1与RNA稳定因子MATR3的结合，并降低了DNA修复基因mRNA的稳定性，最终导致RPE细胞DNA氧化损伤修复的异常。

壁|报|信|息

题目：IL-6通过影响DNA修复基因mRNA的稳定性促进RPE细胞氧化损伤的机制研究

作者：龙慧荣1,2，宫朝举2，李甦雁1,2,*

单位：1徐州医科大学附属徐州市立医院眼科，徐州市第一人民医院眼科，徐州市眼病防治研究所

2徐州医科大学附属徐州市立医院眼科实验室，徐州市第一人民医院眼科实验室，徐州市眼病防治研究所

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