编者按：湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）作为当今社会常见的一种眼底疾病，严重影响着老年人的视力和生活质量，并随着老龄化的发展，患病人群逐渐增多，成为眼底病医师和领域内关注与探索的重点，层出不穷的治疗手段、治疗药物及治疗方案，无不显示出人们攻克其的决心。在2023年美国眼科学会（AAO）年会上，来自美国克利夫兰诊所COLE眼科研究院的Peter K Kaiser教授介绍了当下wAMD治疗的多种选择及潜在疗法，阐述了其对wAMD未来诊疗趋势的看法，让我们一起来回顾一下。

wAMD，又称为渗出性或者新生血管性年龄相关性黄斑变性，是以黄斑区新生血管形成为特征的一类疾病，其中血管内皮生长因子（VEGF）在发生和发展过程中发挥了重要的作用。因此VEGF通路的阻断剂就成为了重要的治疗方法，常见药物包括雷珠单抗、康柏西普、阿柏西普、布西珠单抗、法瑞西单抗、哌加他尼钠、贝伐单抗。

雷珠单抗的生物类似药种类很多，譬如Cimerli(美国，Coherus)/Ranivisio(欧盟)/Ongavia(英国)、Byooviz(美国，Biogen)/Amelivu(欧盟)、Ximluci (EU) (xbranebiopharma /Stada)、CKD-701(Chong Jun Dang)、GNR- 067 (Generium制药)、OT-701 (Ocumension / 参天)、PDP807 (Polus)、QL 1205(齐鲁制药)、R30(上海联合细胞生物学公司)、SCT510A (Sinocelltech)，以及印度的Razumab(Intas Pharmaceuticals)、Ranizurel(Reliance Life Sciences)、Ranieyes(Lupin Ltd.)。贝伐单抗的生物类似药，包括Lytenava| bevacizumab-vikg (Outlook Therapeutics)、HLX04-O(上海Henlius生物科技有限公司)、Alymsys (Amneal 制药/mAbxience)、AK-3008(安徽Anke生物科技)、MIL-60(北京迈博生物科技)、CT-P16 (Celltrion)、BAT-1706 (Cipla公司/ Bio-Thera)、TQ-B2302 (Chatai Tianqing)、JY- 028(Eastern生物科技)、WBP-264(Hualan生物工程)BP- 102 (江苏恒瑞医药)、TAB014 (TOT生物制药)。阿柏西普的生物类似药，有OT-702 (LY09004)（欧康维视/绿叶制药）、SB15（三星Bioepsis/Biogen）、ABP 938（安进）、MYL1710P（Mylan / Momenta Pharmaceuticals）、FYB203（Formycon/BioEq）、SOK583A1（Sandoz）、CT-P42（韩国Celltrion）、ALT-L9（Alteogen/Kissei）、AVT-06（冰岛Alvotech）、SCB-420（四川三叶草生物制药）、GBS-012（日本Gene Techno Science）、QL 1207(齐鲁制药)。

wAMD治疗的未来发展前景

生物制剂一般较普通药物的价格要高，AMD患者的抗VEGF治疗负担常常较重。那么如何减轻患者的治疗负担呢？一是可以增加药物剂量，二是开发更新型的治疗药物。

药效更持久的抗VEGF药物

一项有关阿柏西普8mg治疗nAMD的3期临床试验发现，25%-31%的患者可以将治疗间隔延长至6个月。

VEGF-C阻断剂：OPT-302

研究发现，阻断VEGF-A可以使VEGF-C代偿性表达上调。VEGF-C不但与VEGF-A有共同的作用受体VEGF-R2，而且还可作用于其他VEGF受体（VEGF-R1、VEGF-R2、VEGF-R3）。因此，如果阻断VEGF-C，或许可以阻断所有的VEGF受体。

OPT-302是一种可溶性融合蛋白，由细胞外内皮生长因子受体-3 (VEGFR-3)组成，是VEGF-C和VEGF-D的阻断剂。OPT-302可以抑制血管生成和血管渗漏、克服VEGF-A抑制的逃逸机制。OPT-302的二期临床试验显示，治疗后的视力改善结果显著。

基因治疗

ABBV-RGX-314作用于VEGF-A，其基因编码抗VEGF mAb片段，通过增强眼部细胞产生抗VEGF的能力来减少渗漏血管的形成。有关ABBV-RGX-314一期试验的4年长期随访研究和三期试验证实，ABBV-RGX-314的治疗效果良好。

ADVM-022、4D-150是VEGF-A、VEGF-B、PLGF的基因阻断剂。一项有关ADVM-022的一期临床试验证实，ADVM-022可以显著减轻黄斑水肿并提高患者的视力。

4D-150是一种双转基因、玻璃体腔内基因治疗药物，以R100变异腺病毒为载体，其产物可以通过作用于全部VEGF受体，抑制四种不同VEGF家族成员（VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、PLGF）的生物学效应。4D-150的一期临床试验同样取得了满意的治疗效果。

旁路药物：

酪氨酸激酶抑制剂（TKi）

不同受体与受体结合后，都要将信号传输到细胞内诱发进一步的生物学效应。其中，酪氨酸激酶就是重要的一环。目前多种生物制剂目前正在实验中，包括滴眼液、眼内注射药物等。TKi的种类也非常多，目前也都在实验评估中。其中，OTX-TKI在一期和二期临床试验中已经取得了令人满意的结果，可以减少视网膜下液、提高患者视力。另外，EYP-1901 在改善患者视力和黄斑中心厚度方面也效果显著，在6个月时有半数患者复发，并随治疗时间的延长复发率逐渐下降。

TIE通路激动剂

Angiopoietin-2 (Ang-2) 是一种血管生成蛋白，属于血管生成素（ANG）家族。Ang家族目前已经发现有四个因子，与血管新生较密切的是Ang-1和Ang-2。Ang-2的过度表达可以诱导新生血管的形成，Ang-2 与 Tie-2 受体结合，激活下游信号途径，诱导内皮细胞增殖和迁移，促进新血管形成；Ang-2还可以通过与 Tie-2 受体结合，引发下游信号途径的激活，导致血管透过性的增加。同时抑制VEGF-A和Ang-2的双特异性抗体法瑞西单抗治疗wAMD的研究也同样在如火如荼进行中。

抗衰老细胞

衰老细胞可以产生诸如生长因子等诸多物质，因此，针对衰老细胞进行治疗并减少衰老细胞及其产生的物质，或许可以获得更好的治疗效果。这方面的研究也正在进行中。譬如Bcl-xL蛋白阻断剂UBX1325，可以靶向作用于表达BCL-xL的衰老血管。

目前，wAMD的治疗探索百花齐放，大家都在追寻更长治疗间隔、更持久治疗效果、更少治疗负担的技术/药物，显然目前的进展颇令人满意，期待更多的有效优效治疗手段尽快进入临床，福泽患者，捍卫光明。

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